Wirkung der Einnahme einer einzigen Eisentablette auf die Insulinsekretion

Die orale Eisenergänzung ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit Eisenmangelanämie. In mehreren Entwicklungsländern, einschließlich Indien, wird schwangeren Frauen aufgrund des erhöhten Eisenbedarfs für die Plazenta und den wachsenden Fötus routinemäßig Eisen zugeführt, insbesondere während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft.

Die orale Verabreichung von Eisen wird der intravenösen Verabreichung vorgezogen, da sie wirksam, relativ billig und sicher ist. Es gibt viele verschiedene orale Eisenpräparate und die meisten von ihnen enthalten Eisen in Eisenform (Eisensulfat, Eisenfumarat, Eisengluconat, Eisenascorbat usw.). Obwohl gezeigt wurde, dass alle diese Präparate bei der Erhöhung des Hämoglobinspiegels gleichermaßen wirksam sind, ist Eisen(II)-sulfat, da es leicht verfügbar und wirtschaftlich ist, das am häufigsten verschriebene Eisenpräparat.

Eisen wird im Zwölffingerdarm resorbiert. Nahrungseisen liegt normalerweise in der Eisen(III)-Form vor und muss vor der Absorption in die Eisen(III)-Form reduziert werden. Diese Reduktionsreaktion wird durch duodenale Ferrireduktasen (wie z. B. duodenales Cytochrom b) katalysiert und durch Magen-HCl und andere reduzierende Substanzen in der Nahrung, wie z. B. Vitamin C (Ascorbinsäure), unterstützt. Die Verabreichung von Eisen in Eisen(II)-Form (z. B. Eisen(II)-Sulfat) umgeht diesen Schritt und macht es somit leicht bioverfügbar. Eisen(II) wird über den zweiwertigen Metalltransporter-1 (DMT-1) durch die luminale Membran der Enterozyten transportiert. Eisen wird dann durch einen anderen Transporter, Ferroportin, über die basolaterale Membran (in das Blut) transportiert. Hepcidin, ein Peptidhormon, das von der Leber synthetisiert und ausgeschieden wird, bindet an Ferroportin und baut es ab, wodurch die Eisenaufnahme im Darm reduziert wird.

Im Blut wird Eisen gebunden an das Plasmaprotein Transferrin transportiert, das Eisen mit hoher Affinität bindet. Transferrin ist normalerweise zu etwa 30 bis 35 % seiner gesamten Eisenbindungskapazität gesättigt, wodurch eine große Reserve verbleibt, um zusätzliches Eisen zu binden. Bei Zuständen mit Eisenüberladung wie Hämochromatose oder bei Patienten mit Thalassämie kann die Transferrinsättigung signifikant ansteigen. Wenn die Transferrinsättigung über 60 % ansteigt und insbesondere wenn sie sich 80 % nähert, zirkuliert eine kleine, aber signifikante Menge Eisen im Blut, das nicht an Transferrin gebunden ist. Diese Fraktion, die als „labiles Eisen“ oder nicht an Transferrin gebundenes Eisen (NTBI) bezeichnet wird, ist hochreaktiv und kann oxidative Gewebeschäden verursachen.

NTBI wird schnell aus dem Kreislauf entfernt, hauptsächlich durch Hepatozyten. Es hat sich gezeigt, dass ZIP14 physiologisch der wichtigste Transporter ist, der NTBI in Hepatozyten transportiert. Kürzlich wurde gezeigt, dass ZIP14 auch auf humanen Betazellen der Bauchspeicheldrüse exprimiert wird und dass es die NTBI-Aufnahme durch diese Zellen vermitteln kann. Mehrere In-vitro- und Tierstudien haben gezeigt, dass eine Eisenüberladung die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse beeinträchtigt. Es ist bekannt, dass Patienten mit Hämochromatose Eisen in den Beta-Zellen anreichern, was aufgrund einer verminderten Insulinsekretionskapazität zu Diabetes führt. Andererseits verbessert die Eisenchelatbildung oder die diätetische Eisenrestriktion die Insulinsekretion in Mausmodellen für Diabetes. In ähnlicher Weise verbesserte die Eisenchelation bei Hämochromatose und Thalassämie auch die Insulinsekretion. Diese Studien belegen einen starken Zusammenhang zwischen erhöhtem Eisengehalt und beeinträchtigter Betazellfunktion.

Es hat sich gezeigt, dass nach einer Einzeldosis Eisen(II)-sulfat (mit 60-100 mg elementarem Eisen) die Transferrin-Sättigung schnell ansteigt und 2 Stunden nach der Verabreichung ihren Höhepunkt (bei ~ 80 %) erreicht. Dies ist mit einem signifikanten Anstieg des NTBI verbunden, der ebenfalls bei 2 Stunden seinen Höhepunkt erreicht. Angesichts der Tatsache, dass die orale Eisenverabreichung den NTBI im Blut erhöht und Betazellen der Bauchspeicheldrüse NTBI über ZIP14 aufnehmen, stellten wir die Hypothese auf, dass orales Eisen zu erhöhten Betazellen-Eisenspiegeln führen kann, was dann zu einer Beeinträchtigung der Insulinsekretion führen kann

Um diese Hypothese zu testen, planen wir die Durchführung einer quasi-experimentellen einarmigen Vorher-Nachher-Studie, in der die Kinetik der Insulinsekretion zu Studienbeginn und nach einer Einzeldosis Eisen (Eisensulfat, 120 mg elementares Eisen) bestimmt wird Gesunde Männer.

Gesunde männliche Freiwillige werden aus dem Personal des Christian Medical College, Vellore, rekrutiert, nachdem sie eine schriftliche Einverständniserklärung erhalten haben. Die Teilnehmer werden einem oralen 75-g-Glukosetoleranztest (OGTT) unterzogen, um die grundlegende Kinetik der Insulinsekretion zu dokumentieren. Eine Woche später wird der oGTT nach einer Einzeldosis Eisensulfat (120 mg elementares Eisen) 2 Stunden vor dem Test wiederholt. Serumspiegel von Glukose, Insulin, C-Peptid, Serumeisen und Transferrinsättigung werden während beider OGTT gemessen. Die Auswirkungen von Eisen auf die Kinetik der Insulinsekretion werden dokumentiert. Darüber hinaus werden wir feststellen, ob Änderungen in der Glukosetoleranz, Insulinresistenz und den Insulin-Clearance-Raten auftreten.