Phase-I/II-Studie: Konstruiertes Spendertransplantat (Orca Q) für pädiatrische hämatopoetische Zelltransplantation (HCT)

Einschlusskriterien (Empfänger):

• Alter < 22 Jahre zum Zeitpunkt der Malignitätsdiagnose
• Berechtigt zur Behandlung in einem pädiatrischen HCT-Zentrum

• Patienten mit den folgenden histopathologisch bestätigten Krankheiten sind förderfähig:

  1. Akute myeloische, lymphoide, gemischte oder undifferenzierte Leukämie in vollständiger Remission (CR) oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) wie definiert durch:

     • Markblasten < 5 % bei morphologischer Untersuchung
     • Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 × 109/l
     • Thrombozytenzahl > 100 × 109/l
     • Fehlen von Leukämieblasten im peripheren Blut durch morphologische Untersuchung und
     • Kein Hinweis auf eine extramedulläre Erkrankung
     • CRi: Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (< 1,0 × 109/l) oder Thrombozytopenie (< 100 × 109/l)
  2. Eine myeloische oder lymphoide Blastenkrise oder eine akzelerierte Phase, die sich im Rahmen einer chronischen myeloischen Leukämie entwickelt, ist eine erlaubte Diagnose, vorausgesetzt, dass sich die Patienten in Bezug auf die Blastenkrise in CR oder CRi befinden
• Geplant, sich einer myeloablativen allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (MA-alloHCT) mit einem myeloablativen Konditionierungsschema zu unterziehen

• Verfügbarer Spender, der bereit ist, PBSCs zu spenden:

  1. Verwandter Spender, der ein 7- oder 8/8-Match für HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist, alle mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden typisiert
  2. Passender nicht verwandter Spender, der bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 eine 7- oder 8/8-Übereinstimmung ist, alle mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden typisiert
  3. Haploidentischer verwandter Spender, der eine Übereinstimmung von ≥ 4/8, aber < 7/8 bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 aufweist (typisiert mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden), mit höchstens einer Nichtübereinstimmung pro Locus
• Serum-Kreatinin im normalen Bereich für das Alter und geschätzte GFR nach Schwartz-Gleichung > 70 ml/min/1,73 m2. Wenn das Serum-Kreatinin höher als normal ist, erhalten Sie eine Kreatinin-Clearance oder eine nuklearmedizinische glomeruläre Filtrationsrate. GFR von ≥ 70 ml/Minute/1,73 m2 ist erforderlich.
• Herzauswurffraktion in Ruhe ≥ 50 % durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan (MUGA)
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (angepasst für Hämoglobin) ≥ 70 % oder Pulsox auf RA > 95 % für Patienten, die mit den PFTs nicht kooperieren können
• Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 3-faches bei Gilbert-Syndrom) und ALT/AST < 4-faches ULN

• Empfänger im Screening müssen vor der Einschreibung wie folgt mit einem PCR-basierten Test negativ auf SARS-CoV-2-RNA getestet werden:

  1. Der Screening-Test für SARS-CoV-2-Tests sollte zeitlich so geplant werden, dass die Ergebnisse vor Beginn des Konditionierungsprogramms des Empfängers verfügbar sind. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um das Zeitfenster zwischen der Verfügbarkeit der Testergebnisse und dem Beginn der Konditionierung zu minimieren.
  2. Empfänger im Screening, die positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden, sind nicht geeignet, können aber für die Teilnahme an zukünftigen Studien als geeignet angesehen werden, vorausgesetzt, dass sie gemäß den aktuellsten ASTCT-Richtlinien (https://www.astct.org/connect/astct -Antwort-auf-Covid-19).
• Die Probanden dürfen zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht mehr als eine aktive Malignität aufweisen (Probanden mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas zu beeinträchtigen [wie von der behandelnden Person festgelegt Arzt und vom PI zugelassen] enthalten sein).
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden und des Probanden oder der Zustimmung der Eltern / des gesetzlichen Vertreters und gegebenenfalls die Zustimmung des Probanden, aus der hervorgeht, dass der Proband sich bereit erklärt, alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für ein Jahr nach der Transplantation zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren.
• Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie ärztlich anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) anzuwenden, und sollten es vermeiden, Kinder für ein Jahr nach der Transplantation zu zeugen.

Einschlusskriterien (Spender):

• Alter ≥ 18 und ≤ 50 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung

• Passen Sie den Patienten wie folgt an:

  1. Passender verwandter Spender, der eine 7- oder 8/8-Match für HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist, alle mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden typisiert
  2. Passender nicht verwandter Spender, der bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 eine 7- oder 8/8-Übereinstimmung ist, alle mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden typisiert
  3. Haploidentischer verwandter Spender, der eine Übereinstimmung von ≥ 4/8, aber < 7/8 bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 aufweist (typisiert mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden), mit höchstens einer Nichtübereinstimmung pro Locus
• Bereit, PBSC an bis zu zwei aufeinanderfolgenden Tagen zu spenden
• Kann in Nordamerika oder Hawaii an einem Standort spenden, der ein Spectra Optia Apheresesystem für die Apherese nach der Mobilisierung einsetzt.
• Erfüllt die Eignungskriterien des Bundes für Spender von lebensfähigen, leukozytenreichen Zellen oder Geweben gemäß Definition in 21 CFR § 1271 2018 und allen relevanten FDA-Leitlinien für die Industrie.

• Spender, die aufgrund der Ergebnisse der erforderlichen Tests und/oder Screenings als nicht förderfähig eingestuft wurden, können dennoch aufgenommen werden, wenn eines der beiden zutrifft, gemäß 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Der Spender ist ein Blutsverwandter ersten oder zweiten Grades des Empfängers
  2. Dringender medizinischer Bedarf, d. h. es ist kein vergleichbares menschliches Zellprodukt verfügbar und der Empfänger wird ohne das menschliche Zellprodukt wahrscheinlich den Tod oder eine schwere Morbidität erleiden, wie vom Prüfarzt bestätigt.
• Erfüllt alle anderen Kriterien für die Spende gemäß den NMDP-Standardrichtlinien (NMDP-Spender) oder institutionellen/FACT-Standards (Nicht-NMDP-Spender)

Ausschlusskriterien (Empfänger):

• Vorherige myeloablative allogene HCT
• Derzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder einer anderen immunsuppressiven Therapie (topische Kortikosteroide oder physiologisches Hydrocortison als Ersatz sind erlaubt)
• Geplante Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI)
• Geplante pharmazeutische In-vivo- oder Ex-vivo-T-Zell-Depletion, z. B. Cyclophosphamid (Cy) oder Alemtuzumab nach der Transplantation. Anti-Thymozyten-Globulin ist nur erlaubt, wie im Protokoll angegeben.

• Positive Anti-Spender-HLA-Antikörper gegen ein fehlgepaartes Allel im ausgewählten Spender, bestimmt durch:

  1. ein positiver Crossmatch-Test eines beliebigen Titers (durch komplementabhängige Zytotoxizität oder durchflusszytometrische Tests) oder
  2. das Vorhandensein von Anti-Donor-HLA-Antikörpern gegen einen der folgenden HLA-Loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 oder -DPA1, mit mittlerer Fluoreszenzintensität (MFI) > 1000 durch Festphasen-Immunoassay
• Lansky Spielskala < 70 % oder Karnofsky < 70 %
• Hämatopoetischer Zelltransplantations-spezifischer Komorbiditätsindex (HCT-CI) > 4
• Dokumentierte oder vermutete überbrückende Fibrose oder Leberzirrhose
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (derzeit unter antimikrobieller Therapie und mit Progression oder ohne klinische Besserung) zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Seropositiv für HIV-1 oder -2, HTLV-1 oder -2
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen oder Unverträglichkeit von Tacrolimus
• Dokumentierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Eisendextran oder Rinder-, Mäuse-, Algen- oder Streptomyces avidinii-Proteine
• Jede unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Behandlung erfordert
• Gleichzeitige Malignome oder aktive Erkrankung innerhalb von 1 Jahr, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, der kurativ reseziert wurde
• Frauen oder Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft für den gesamten Studienzeitraum und für ein Jahr nach der Transplantation anzuwenden.
• Frauen, von denen bekannt ist, dass sie schwanger sind oder stillen und nicht bereit sind, mit dem Stillen aufzuhören.
• Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die sichere Teilnahme des Empfängers an der Studie und deren Abschluss ausschließt oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte
• Verabreichung eines Impfstoffs, der Lebendviren enthält, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Konditionierungsschema). Hinweis: Die meisten Grippeimpfstoffe sind abgetötete Viren, mit Ausnahme des intranasalen Vainer (Flu-Mist), der ein abgeschwächtes lebendes Virus ist und daher 30 Tage vor der ersten Dosis verboten ist. Nicht lebende Versionen des COVID-19-Impfstoffs sind erlaubt.
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind, Mündel oder Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsverwahrt werden.

Ausschlusskriterien (Spender):

• Nachweis einer aktiven Infektion
• Seropositiv für HIV -1 oder -2, HTLV-1 oder -2
• Positiv für aktive oder chronische Hepatitis B (HBV), basierend auf Serologie [HBV-Oberflächenantigen (HBsAg), Gesamt-Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb, IgG und IgM) und Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)] oder durch Nukleinsäuretests (NAT)-Tests. Spender mit nicht eindeutigen Ergebnissen der HBV-Serologie sollten mittels NAT auf HBV getestet werden.
• Positiv für Anti-Hepatitis C (HCV)-Antikörper oder HCV-NAT

• Mögliche Infektion mit dem Zika-Virus, wie definiert als eine der folgenden:

  • Ärztliche Diagnose einer Zika-Virusinfektion in den letzten 6 Monaten
  • Aufenthalt in oder Reise in ein Gebiet mit aktiver Übertragung des Zika-Virus innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Sex innerhalb der letzten 6 Monate mit einer Person, von der bekannt ist, dass sie einen der oben aufgeführten Risikofaktoren hat

  • Spender, die aufgrund der Ergebnisse des Zika-Virus-Screenings als nicht förderfähig eingestuft werden, können als förderfähig eingestuft werden, wenn:

    ich. Der Spender hat keine Anzeichen oder Symptome, die mit einer aktiven Zika-Virusinfektion übereinstimmen, und eine der folgenden Aussagen trifft zu: ii. Der Spender ist ein Blutsverwandter ersten oder zweiten Grades des Empfängers iii. Dringender medizinischer Bedarf, was bedeutet, dass kein vergleichbares menschliches Zellprodukt verfügbar ist und der Empfänger ohne das menschliche Zellprodukt wahrscheinlich den Tod oder eine schwere Morbidität erleiden wird, wie vom Prüfarzt bestätigt

• Abweichende Expression der CD45RA-Isoform durch zentrale Labortests
• Frauen, die schwanger sind oder stillen und nicht bereit sind, mit dem Stillen aufzuhören