PhI für solide Tumoren und PhII für lokal fortgeschrittene oder mTNBC

Einschlusskriterien:

• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• In Phase I dürfen Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren in diese Studie aufgenommen werden. mTNBC ist eine bevorzugte Krebsart für die Aufnahme, obwohl alle soliden Tumoren für die Phase I qualifiziert sind. In Phase II dürfen Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC, das durch das Fehlen der Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktors 2 (HER2), des Östrogenrezeptors (ER) und des Progesteronrezeptors (PR) gekennzeichnet ist, in diese Studie aufgenommen werden .
• In Phase I werden Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren behandelt, deren Krankheit nach 0 bis 3 Behandlungslinien der verfügbaren Standardbehandlung (d. h. gezielte Therapie, Immuntherapie und/oder Chemotherapie) dürfen in diese Studie aufgenommen werden. Wenn Krebsmedikamente verwendet wurden, beträgt die Auswaschphase 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). In Phase II sind mTNBC-Patienten zugelassen, die keine systematische Krebstherapie erhalten haben oder bei denen nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie vor einem Jahr (vor mehr als einem Jahr von der letzten Dosis der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie bis zum Randomisierungsdatum) eine Progression aufgetreten ist für diese Studie eingeschrieben sein.
• In Phase I ist kein Biomarkertest erforderlich. In Phase II werden die Biomarker-Tests retrospektiv getestet. Der Patient ist in der Lage, Tumorbiopsieproben und Blutproben für PI3K/AKT/PTEN, BRCA-Genveränderungen und PD-L1-Expressionsniveau bereitzustellen. Andernfalls werden archivierte Tumorgewebeproben oder neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsien einer Tumorläsion für den Biomarkertest akzeptiert. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeblöcke werden vorzugsweise auf den Objektträgern geschnitten.
• Sie haben eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, die durch eine lokale Bildstudie beurteilt wurde und keiner Strahlentherapie unterzogen wurde.
• Die Patienten müssen sowohl in Phase I als auch in Phase II einen Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
• Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie unten definiert. Wenn die Proben innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden, kann auf die gleichen Tests am ersten Tag verzichtet werden, um Redundanzen zu vermeiden.
• Hämatologische:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μL
• Thrombozyten im Normbereich in Phase I und Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl in Phase II
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
• Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (rRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt werden.
• Nieren
• Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ODER
• Gemessen oder berechnet gemäß der institutionellen Standard-Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN.
• Leber
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1,0 × ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN.
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).
• Koagulation
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Nüchternglukose ≤126 mg/dL oder ≤7,0 mmol/L für Patienten ohne Typ-2-Diabetes und ≤167 mg/dL oder ≤9,3 mmol/L für Patienten mit Typ-2-Diabetes; oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤8 %.
• Lebenserwartung von 24 Wochen oder mehr basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes.
• Die Patienten haben sich von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Chemotherapie, Bestrahlung und chirurgischen Eingriffen vor der Behandlung bis zum Grad 1 oder niedriger mit CTCAE v5.0 erholt, mit Ausnahme stabiler Symptome (z. B. Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut).
• Die Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Absetzen eine wirksame Verhütungsmethode wie folgt anzuwenden:
• Völlige Abstinenz (sofern es ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist)
• Ein Intrauterinpessar (IUP) oder ein Hormonfreisetzungssystem (IUS)
• Ein Verhütungsimplantat
• Ein orales Kontrazeptivum (mit zusätzlicher Barrieremethode) ODER
• Haben Sie einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie
• Männliche Patienten müssen der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode ab der Aufnahme bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, ohne dass Magen-Darm-Erkrankungen die Medikamentenaufnahme beeinträchtigen.

Ausschlusskriterien:

• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (z. B. innerhalb von 72 Stunden) vor der Behandlung. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder die Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat sich kürzlich einer größeren Operation unterzogen, die einen Krankenhausaufenthalt (<3 Monate nach der Randomisierung) oder den Einsatz von intravenösen Antibiotika bei systemischen Infektionen (<2 Monate nach der Randomisierung) erfordert.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte (Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen).
• Anamnese eines Anfalls, der zu einem Anfall führen kann, der antiepileptische Medikamente erfordert; arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns; oder intrakranielle Raumforderungen wie Schwannome und Meningeome, die Ödeme oder Raumforderungen verursachen.
• Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen LAE005 oder Afuresertib und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat gleichzeitig eine Pneumonitis.
• Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörung in Verbindung mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate.
• Verlängerung des korrigierten QTc-Intervalls, korrigiert durch die Frederica-Korrekturformel auf ≥450 ms für Männer und ≥470 ms für Frauen; es sei denn, das QTc-Intervall ist aufgrund eines Rechtsschenkelblocks oder eines Linksschenkelblocks mit einem Herzschrittmacher verlängert.
• Vorliegen einer unkontrollierten Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg). Patienten mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte sind zugelassen, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung innerhalb dieser Grenzen kontrolliert wird.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als HBsAg-reaktiv) oder einem bekannten aktiven Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen) und einer HIV-Infektion.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
• Jede medizinische Kontraindikation für die Verwendung von Nab-Paclitaxel.
• Patienten, die ein starkes CYP3CA-, OATP-, BRCP-Substrat oder einen Induktor erhalten. Eine Liste dieser verbotenen Medikamente finden Sie im entsprechenden Abschnitt.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.