RP-3500 und Olaparib bei DNA Damage Repair Pathway-defizienter rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CORONADO CLL)

Einschlusskriterien:

• Diagnose von CLL gemäß den NCI/IWCLL-Kriterien.

  --Dies umfasst frühere Dokumentationen von:

  • Durch Biopsie nachgewiesenes kleines lymphozytisches Lymphom
  • ODER

  • Diagnose von CLL gemäß den NCI/IWCLL-Kriterien, belegt durch alle folgenden:

    • Population monoklonaler B-Zellen im peripheren Blut von mehr als 5 x 109/l

    • Immunphänotyp konsistent mit CLL definiert als:

      • Die vorherrschende Lymphozytenpopulation teilt sowohl B-Zell-Antigene [CD19, CD20 (typischerweise schwache Expression) oder CD23] als auch CD5 in Abwesenheit anderer Pan-T-Zell-Marker (CD3, CD2 usw.).
      • Klonalität, nachgewiesen durch κ- oder λ-Leichtketten-Restriktion (typischerweise schwache Immunglobulin-Expression)
  • Negative FISH-Analyse für t(11;14)(IgH/CCND1) bei peripherem Blut oder Gewebebiopsie (z. Knochenmarksaspirat) oder negative immunhistochemische Färbungen für Cyclin D1 auf einer betroffenen Gewebebiopsie (z. Knochenmarkpunktion oder Lymphknotenbiopsie).

• Wiederholte Tests auf somatische Mutationen und FISH-Analysen müssen von einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden, nachdem eine Progression der letzten Therapielinie und innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening festgestellt wurde. Primäre CLL-Zellen müssen eine dieser Anomalien aufweisen:

  • Somatische Genmutationstests zeigen Mutation(en) in TP53, ATM, SF3B1, XPO1 und/oder POT1
  • Zytogenetische FISH-Analyse zeigt Deletion 17p13 und/oder Deletion 11q22.3
• Rezidiviert oder refraktär nach mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien und nach Meinung des behandelnden Prüfarztes entweder nicht für andere zugelassene Therapien geeignet oder es wird nicht erwartet, dass zugelassene Therapien einen anhaltenden therapeutischen Nutzen haben.

• Patient, der eine Behandlung oder Änderung der Behandlung gemäß den iwCLL-Kriterien benötigt.

  --Patienten unter BTK-, PI3K- oder BCL2-Hemmern können sich für die Behandlung anmelden, ohne die iwCLL-Kriterien zu erfüllen, solange es klinische Anzeichen für eine Progression gibt (d. h. zunehmende Lymphozytose, sich verschlechternde Anämie/Thrombozytopenie aufgrund des Fortschreitens der CLL-Erkrankung, zunehmende Lymphadenopathie oder sich verschlechternde Patientensymptome) und erfordern eine Änderung der Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes. Die Patienten müssen weiterhin alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien für die Aufnahme erfüllen, einschließlich angemessener Auswaschphasen (5.2.2) und eines Krankheitsrückfalls nach 2 vorherigen Therapielinien ohne andere zugelassene Therapien, von denen ein anhaltender therapeutischer Nutzen erwartet wird (5.1.3).

• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus zwischen 0-2
• Erwartete Lebenserwartung von mindestens 12 Monaten pro Ermittler.

• Die folgenden Labor- oder klinischen Werte, die ≤ 28 Tage vor der Einschreibung erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µL (G-CSF-Unterstützung ist zulässig), es sei denn, es wurde eine Beteiligung des Knochenmarks an CLL dokumentiert
  • Blutplättchen von ≥50K/µL, es sei denn, es wurde eine Beteiligung des Knochenmarks an CLL dokumentiert
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/Minute, gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung, außer bei Gilbert-Krankheit. Bei Patienten mit Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte sollte eine direkte Bilirubinbestimmung durchgeführt werden und < 1,5 mg/dL betragen.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN der Institution

  • QTcF ≤470 ms

    • Bei Patienten mit verlängertem AT-Intervall aufgrund eines Schenkelblocks würde ein „korrigierter Wert“ ≤ 470 ms und eine Bestätigung durch den Kardiologen, dass der Patient asymptomatisch ist und keine andere Herzleitung oder Herzanomalie vorliegt, Sicherheitsprobleme für den Patienten aufwerfen.
    • Die empfohlene QT-Korrektur für Patienten mit Schenkelblock ist wie folgt: Die QRS des Patienten beträgt 160 ms und die gemessene QT beträgt 510 ms. Da die normale QRS ~120 ms beträgt, subtrahieren Sie 120 ms von der gemessenen QRS des Patienten (160-120 = 40 ms) und subtrahieren Sie dieses Ergebnis dann von der gemessenen QT (510-40 = 470 ms).
  • Pulsoximetrie-Messwert von ≥90 % bei Raumluft
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Xanthinoxidasehemmer und/oder Rasburicase zur Prophylaxe des Tumorlysesyndroms zu erhalten.
• Patienten mit Hepatitis B in der Vorgeschichte (Oberflächenantigen oder Core-Antikörper-positiv und PCR-positiv) müssen Lamivudin oder ein gleichwertiges Medikament während der Studientherapie und für ein Jahr nach Abschluss aller Therapien einnehmen. Patienten unter IVIG, die Core-Antikörper-positiv, aber PCR-negativ sind, sind nicht zur Prophylaxe verpflichtet.

• Patienten, die HIV+ sind, sind unter den folgenden Umständen förderfähig:

  • Nicht nachweisbare HIV-Viruslast (Laborwert, der innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung erhoben wurde)
  • CD4-Zellzahl ≥200 (Laborwert innerhalb der letzten 6 Monate vor Einschreibung)
  • Aktive Einnahme einer antiretroviralen Therapie (ART)
  • Die derzeitige ART-Therapie kann keine signifikanten Wechselwirkungen mit RP-3500 oder Olaparib aufweisen (siehe Anhang 5). Wenn aktuelle Medikamente interagieren, sollten die Patienten eine alternative ART erhalten.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat dies als klinisch nicht signifikant erachtet.
• Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder Männer mit reproduktionsfähigen Partnern müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Studiendauer und für 6 Monate nach Abschluss ihrer letzten Behandlung zustimmen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Studiendosis ein negatives Serum-β-Hcg-Schwangerschaftstestergebnis haben. Patientinnen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder die älter als 45 Jahre sind und seit mehr als 2 Jahren keine Menstruation hatten, können auf einen β-Hcg-Schwangerschaftstest verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten. Patienten, die Therapien zur Vorbeugung, Behandlung oder Behandlung von COVID-19 im Rahmen der FDA-Zulassung für den Notfall erhalten oder erhalten haben, dürfen sich anmelden.

• Patienten, die Folgendes erhalten haben:

  • Strahlen- oder Chemotherapie ≤2 Wochen vor der Registrierung.

  • Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie ≤2 Wochen vor der Registrierung.

    ---Patienten, die derzeit Antagonisten des BCR-Signalwegs (d. h. BTK- und PI3K-Inhibitoren usw.) erfordern vor Beginn der Kombinationstherapie mit RP-3500 und Olaparib eine 2-tägige Auswaschphase, da diese Patienten nach Absetzen der Behandlung schnell Fortschritte machen.

  • Mäßige/starke CYP3A-Hemmer oder -Induktoren, starke CYP2C8-Hemmer, mäßige CYP2C-Induktoren, p-Glykoprotein-Hemmer oder BCRP-Hemmer innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder 14 Tagen nach Registrierung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (siehe Anhang 5).
• Die vorherige Verwendung von ATR-Inhibitoren, aber die vorherige Verwendung von PARP-Inhibitoren aus irgendeinem Grund ist in der Studie erlaubt.
• Größere Operation 4 Wochen vor C1D1 oder die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben.
• Nachweis einer aktiven Richter-Transformation
• Krankheitszustände, die Steroide erfordern (z. Nebenniereninsuffizienz, Autoimmunerkrankungen) sind erlaubt, solange die Steroiddosis ≤ 10 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis eines anderen Steroids beträgt. Kortison-Prämedikationen zur Vorbeugung einer Jodkontrastallergie für CT-Scans sind erlaubt.
• Patienten, die sich einer autologen Stammzelltransplantation ≤ 4 Wochen oder einer allogenen Stammzelltransplantation ≤ 12 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 unterzogen haben oder eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion haben, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit aktiver, klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung (≥ mäßige Leberfunktionsstörung gemäß der NCI/Child-Pugh-Klassifikation)

• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung mit Ausnahme der folgenden:

  • Patienten mit aktueller Vorgeschichte von Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Brustkrebs, der eine Hormontherapie erfordert, oder lokalisiertem Prostatakrebs (Gleason-Score <6) sind zugelassen.
  • Zuvor behandelte bösartige Erkrankungen (mit Chemotherapie, Bestrahlung und/oder Operation), die sich derzeit seit mindestens 24 Monaten in vollständiger Remission befinden.
• Patienten mit bekannter aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an CLL. Patienten mit ZNS-CLL in der Vorgeschichte, die sich jetzt in Remission befinden, sind für die Studie geeignet.

• Patienten mit unkontrollierter gleichzeitiger Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, ausgedehnte bilaterale interstitielle Lungenerkrankung, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

  --Patienten mit Pneumonitis oder Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, die sie für die Entwicklung einer ILD und/oder zugrunde liegenden Atemwegserkrankungen prädisponieren könnten, sollten ausgeschlossen werden.

• Bekannte vorherige schwere Überempfindlichkeit gegen RP-3500, Olaparib oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Patientinnen, die schwanger sind oder aktiv stillen

• Patienten mit Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Signifikante Resektion des Magens oder Dünndarms
  • Symptomatische entzündliche Darmerkrankung
  • Teilweiser oder vollständiger Darmverschluss