Tislelizumab, Gemcitabin und Cisplatin bei R/R-Hodgkin-Lymphom, gefolgt von Tislelizumab-Konsolidierung bei Patienten in metabolischer vollständiger Remission (HOVON164HL)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes klassisches HL (nach der neuesten Version der WHO-Klassifikation).
• Primär refraktär gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie oder im ersten Rückfall nach einem beliebigen Polychemotherapie-Schema (z. ABVD, Baseline-BEACOPP oder eskaliertes BEACOPP oder andere Induktionsregime).
• Im Falle eines Rückfalls muss der Rückfall histologisch bestätigt werden. Falls eine histologische Biopsie nicht möglich ist, ist zumindest eine Bestätigung des Rezidivs durch Feinnadelaspirat (FNA) oder sequentielle Bildgebung erforderlich.
• Messbare Erkrankung, basierend auf Lugano-Kriterien 2014 [40]; d.h. CT-Scans mit mindestens 2 oder mehr klar abgegrenzten Läsionen mit einer langen Achse ≥ 1,5 cm und einem Durchmesser der kurzen Achse ≥ 1,0 cm oder 1 klar abgegrenzte Läsion mit einer langen Achse ≥ 2,0 cm und einem Durchmesser der kurzen Achse ≥ 1,0 cm. Diese Läsionen müssen FDG-PET-positiv sein.
• Alter 18-70 Jahre inklusive.
• WHO/ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang C).

• Keine schwerwiegende Organfunktionsstörung, es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit HL:

  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber oder eines bekannten Gilbert-Syndroms in der Vorgeschichte; in diesem Fall kann das Bilirubin bis auf das 3 x ULN erhöht sein).
  • ALT/AST < 3 x ULN (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber; in diesem Fall kann ALT/AST auf bis zu 5 x ULN erhöht sein).
  • GFR > 60 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft&Gault-Formel.

• Angemessene BM-Funktion definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l, sofern nicht durch diffuse Knochenmarkinfiltration durch das HL verursacht.
  • Blutplättchen ≥ 75 x 109/l, sofern nicht durch diffuse Knochenmarkinfiltration durch das HL verursacht.
  • Hämoglobin muss ≥ 8 g/dl (5 mmol/l) sein.
• Auflösung von Toxizitäten aus der Erstlinientherapie.
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
• Negativer Schwangerschaftstest bei Studieneintritt.
• Die weibliche Patientin ist entweder seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal oder chirurgisch steril oder wenn sie gebärfähig ist, stimmt sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder stimmt zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
• Der männliche Patient, auch wenn er chirurgisch sterilisiert wurde (d. h. Status nach der Vasektomie), stimmt zu, während des gesamten Studienzeitraums und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, oder stimmt zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
• Schriftliche Einverständniserklärung.
• Der Patient ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem PD-1- oder PDL-1-Blocker.
• Patienten, die innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, andere Prüfpräparate des zuletzt vor Beginn der Protokollbehandlung verwendeten Wirkstoffs angewendet haben.
• Patienten, die innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Protokollbehandlung mit myelosuppressiver Chemotherapie oder biologischer Therapie behandelt wurden.
• Patienten, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung mit Steroiden von mehr als 25 mg/Tag behandelt wurden.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung eine Strahlentherapie erhalten. Eine Strahlentherapie im Notfall ist erlaubt, solange eine messbare Erkrankung (an nicht bestrahlten Stellen) anhält.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Transplantation solider Organe.
• Periphere Neuropathie > Grad 2.
• Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können.

Hinweis: Patienten mit den folgenden Krankheiten sind nicht ausgeschlossen und können zu einem weiteren Screening übergehen:

• Kontrollierter Typ-I-Diabetes.
• Hypothyreose (vorausgesetzt, sie wird nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt).
• Kontrollierte Zöliakie.
• Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie).

• Jede andere Autoimmunerkrankung, bei der aufgrund der Protokollbehandlung kein Wiederauftreten zu erwarten ist.

  • Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten ≤ 14 Tage vor der Studienbehandlung erforderte.

Hinweis: Patienten, die derzeit oder zuvor eines der folgenden Steroidschemata erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen:

• Nebennierenersatzsteroid (Dosis ≤ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent).
• Topisches, okulares, intraartikuläres, intranasales oder inhaliertes Kortikosteroid mit minimaler systemischer Resorption.

• Kurze Behandlung (≤ 7 Tage) mit Kortikosteroiden, die prophylaktisch (z. B. bei Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung einer Nicht-Autoimmunerkrankung (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) verschrieben werden.

  • Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis oder unkontrollierten Krankheiten, einschließlich Lungenfibrose, akuten Lungenerkrankungen usw.
  • Bekannte zerebrale oder meningeale Erkrankung (HL oder jede andere Ätiologie), einschließlich Anzeichen oder Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML).
  • Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms weniger als 2 Jahre vor Studieneinschluss oder zuvor mit einem anderen Malignom diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, vollständig reseziertem Melanom TNMpT1 und Carcinoma in situ des Uterus Gebärmutterhals.
  • Patienten mit einer aktiven systemischen Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, die systemische Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments benötigen.
  • Patienten mit aktivem HIV (sofern die Viruslast nicht nachweisbar ist und die CD4-Zahl unter antiretroviraler Therapie im Normbereich liegt), aktivem HBV (z. HBV-DNA-PCR-positiv oder HBV-Oberflächenantigen-positiv) oder aktives HCV (z. HCV-RNA nachgewiesen). Patienten mit inaktivem HBV sind geeignet, aber eine antivirale Prophylaxe ist obligatorisch.
  • Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.
• Bekannte Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III, IV), Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienmedikation.
• Nachweis einer aktuellen schweren unkontrollierten Herzrhythmusstörung, Angina pectoris, elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems.

• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls ≤ 6 Monate vor Studienbehandlung.

  • Patient, dem ein Lebendimpfstoff ≤ 4 Wochen vor der Studienbehandlung verabreicht wurde.
  • Eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Verbindungen auf Platinbasis.
  • Stillende Patientinnen.
  • Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Arzneimitteln.
  • Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.