Studie von AT-02 bei gesunden Freiwilligen und Probanden mit systemischer Amyloidose (AT02-001)

Einschlusskriterien:

Auswahlkriterien für gesunde Freiwillige:

Gesunde Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Versteht die Studienverfahren und kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben
2. Männlich oder weiblich zwischen >18 und <56 Jahren.
3. Bereit und in der Lage, dieses Protokoll und die Einverständniserklärung einzuhalten und für die gesamte Dauer der Studie verfügbar zu sein.
4. Bereit, ab 48 Stunden vor der Verabreichung der Studienbehandlung bis zur Entlassung aus der klinischen Abteilung und vor jedem ambulanten Besuch auf Alkohol und anstrengende körperliche Aktivität (d. h. anstrengendes oder ungewohntes Gewichtheben, Laufen, Radfahren usw.) zu verzichten.
5. In gutem Allgemeinzustand, bestimmt durch keine klinisch signifikanten Befunde nach Ansicht des Ermittlers aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), klinischen Laborbefunden und Vitalzeichen beim Screening und Check-in der Phase-1-Einheit.
6. Hat einen Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis einschließlich 32 kg/m2.

7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)

   1. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
   2. Darf während des Studienzeitraums nicht stillen, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
   3. WOCBP, die nicht ausschließlich in gleichgeschlechtlichen Beziehungen leben, müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, definiert als Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner in Verbindung mit der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode durch den Partner weiblichen Partner während der Behandlungsdauer und für mindestens 105 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.

8. Postmenopausale Frauen:

   a) Postmenopausale Frauen unter 55 Jahren müssen einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen

9. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) und weibliche Teilnehmer mit vasektomierten männlichen Partnern:

   a) WONCBP muss zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von Geschlechtsverkehr) oder die männlichen Partner von WONCBP-Teilnehmern müssen während der Behandlungsphase und für mindestens 105 Tage nach der letzten Dosis ein Kondom tragen, um sich vor der Übertragung von Studienintervention durch Körperflüssigkeiten zu schützen der Studienintervention.

10. Männliche Teilnehmer:

    1. Männliche Teilnehmer müssen ihre weiblichen Sexualpartner, die WOCBP sind, über die Verhütungsanforderungen des Protokolls informieren und es wird erwartet, dass sie sich an die Anwendung von Verhütungsmitteln mit ihrem Partner halten.
    2. Männliche Teilnehmer mit weiblichen Sexualpartnern, die WOCBP sind, müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, definiert als die Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner in Kombination mit der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode durch die Frau Partner, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 165 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.
    3. Männliche Teilnehmer dürfen mindestens 165 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention kein Sperma spenden.
    4. Männliche Teilnehmer mit potenziell postmenopausalen Partnern, die jünger als 55 Jahre sind, müssen Kondome verwenden, es sei denn, der postmenopausale Status ihres Partners wurde durch den FSH-Wert bestätigt.
    5. Männliche Teilnehmer in gleichgeschlechtlichen Beziehungen oder in Beziehungen mit WONCBP müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von Geschlechtsverkehr) oder ein Kondom zu verwenden, um zu verhindern, dass der Partner während des Behandlungszeitraums und für mindestens 165 der Studienintervention durch Ejakulat/Samenflüssigkeit ausgesetzt wird Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.

Zulassungskriterien für Patienten mit systemischer Amyloidose:

Patienten mit systemischer Amyloidose können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Versteht die Studienverfahren und kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben
2. Männlich oder weiblich über 18 Jahre.

3. Hat eine bestätigte Diagnose von AL, ATTR oder einer anderen Form von systemischer Amyloidose, basierend auf einem der folgenden Punkte:

   1. Eine histologische Bestätigung mit einer Biopsie, die Ablagerungen von apfelgrünem doppelbrechendem, kongophilem Material oder anderer Amyloidfärbung (z. B. Thioflavin T oder sulfatiertes Alcianblau) enthält, mit bestätigender Immunhistochemie, Massenspektrometrie oder Identifizierung einer amyloidogenen genetischen Variante;
   2. Genetisches Screening mit Vorhandensein von Amyloid-bedingter Pathologie; oder
   3. Amyloid-spezifische Bildgebungsstudie (z. B. Knochenszintigraphie und Echokardiogramm/CMR im Einklang mit kardialem ATTR-Amyloid)
4. Patienten mit systemischer AL-Amyloidose müssen eine hämatologische sehr gute partielle Remission (VGPR) oder vollständige Remission (CR) basierend auf ihrer letzten Bewertung (z. B. Unterschied bei den freien Leichtketten von weniger als 40 mg/l) und innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening erreicht haben und erhalten möglicherweise eine Daratumumab-Erhaltungstherapie.
5. Patienten mit systemischer ATTR-Amyloidose erhalten möglicherweise einen TTR-Schalldämpfer (z. B. Inotersen, Vutrisiran oder Patisiran) oder einen Stabilisator (z. B. Tafamadis oder Diflunisal), aber nicht beides.

6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP):

   1. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
   2. Darf während des Studienzeitraums nicht stillen, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
   3. WOCBP, die nicht ausschließlich in gleichgeschlechtlichen Beziehungen leben, müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, definiert als Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner in Verbindung mit der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode durch den Partner weiblichen Partner während der Behandlungsdauer und für mindestens 105 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.

7. Postmenopausale Frauen:

   A. Postmenopausale Frauen unter 55 Jahren müssen einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen

8. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) und weibliche Teilnehmer mit vasektomierten männlichen Partnern:

   A. WONCBP muss zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von Geschlechtsverkehr) oder die männlichen Partner von WONCBP-Teilnehmern müssen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 105 Tage nach der letzten Dosis der Studie ein Kondom tragen, um sich vor der Übertragung der Studienintervention durch Körperflüssigkeiten zu schützen Intervention.

9. Männliche Teilnehmer:

   1. Männliche Teilnehmer müssen ihre weiblichen Sexualpartner, die WOCBP sind, über die Verhütungsanforderungen des Protokolls informieren und es wird erwartet, dass sie sich an die Anwendung von Verhütungsmitteln mit ihrem Partner halten.
   2. Männliche Teilnehmer mit weiblichen Sexualpartnern, die WOCBP sind, müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, definiert als die Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner in Kombination mit der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode durch die Frau Partner, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 165 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.
   3. Männliche Teilnehmer dürfen mindestens 165 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention kein Sperma spenden.
   4. Männliche Teilnehmer mit potenziell postmenopausalen Partnern, die jünger als 55 Jahre sind, müssen Kondome verwenden, es sei denn, der postmenopausale Status ihres Partners wurde durch den FSH-Wert bestätigt.
   5. Männliche Teilnehmer in gleichgeschlechtlichen Beziehungen oder in Beziehungen mit WONCBP müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von Geschlechtsverkehr) oder ein Kondom zu verwenden, um zu verhindern, dass der Partner während des Behandlungszeitraums und für mindestens 165 der Studienintervention durch Ejakulat/Samenflüssigkeit ausgesetzt wird Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.

Ausschlusskriterien:

• Gesunde Freiwillige werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  1. Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig, hat eine Psychose in der Vorgeschichte oder hat zum Zeitpunkt der Studie laut Ermittler erhebliche emotionale Probleme.
  2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen oder neurologischen Erkrankung gemäß dem Ermittler oder einer gemeldeten Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
  3. Das Subjekt hat nach Ansicht des Ermittlers eine Vorgeschichte von schlecht kontrolliertem Asthma oder eine Vorgeschichte von Anaphylaxie oder einer anderen signifikanten Allergie
  4. - Das Subjekt hat in den letzten zwei (2) Wochen eine Vorgeschichte von anhaltenden Erkrankungen, die eine Behandlung mit verschreibungspflichtigen Medikamenten erfordern.
  5. Die geschätzte Kreatinin-Clearance/glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) des Probanden unter Verwendung der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) beträgt ≤80 ml/min.
  6. Das Subjekt hat klinisch signifikante Anomalien bei der klinischen Untersuchung vor der Studie oder den Laborsicherheitstests. Laborsicherheitsbewertungen (z. B. Serumchemie, Hämatologie, Gerinnung) werden beim Screening und an Tag -1 (wenn das Screening vor Tag -1 stattfindet) durchgeführt, um die Eignung zu bestätigen. Screening-Sicherheitslabore können nach Ermessen des Prüfarztes wiederholt werden.
  7. Hämoglobin <12 g/dl oder Seropositivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper beim Screening.
  8. Hat innerhalb von sieben (7) Tagen vor Tag 1 Heparin oder Heparin-Analoga (z. B. Enoxaparin, Dalteparin, Fondaparinux) erhalten.
  9. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten, einschließlich Nahrungsergänzungsmitteln und pflanzlichen Medikamenten (z. B. Johanniskraut), mit Ausnahme von Verhütungsmitteln, einem täglichen Multivitamin und / oder nach Bedarf (prn) Paracetamol / Paracetamol (nicht mehr als 2 Gramm / Tag) innerhalb von sieben (7) Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
  10. Malignität in der Vorgeschichte, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses.
  11. Vorgeschichte einer Arzneimittelallergie oder Arzneimittelüberempfindlichkeit oder Intoleranz gegenüber intravenösen oder subkutanen Injektionen.
  12. Jede Frau, die schwanger ist oder stillt, oder jede Frau, die plant, während der Studien- und Nachbeobachtungszeit schwanger zu werden.
  13. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen, ein Sicherheitsrisiko für den Probanden darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen kann.
  14. Eine QT-Dauer, korrigiert für die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms), basierend auf gemittelten QTcF-Werten von dreifachen EKGs (erhalten in 1-Minuten-Intervallen beim Screening).
  15. Das Subjekt wurde in den letzten 30 Tagen operiert, hatte einen signifikanten Blutverlust oder hat eine Bluteinheit gespendet.
  16. Das Subjekt hat in den letzten sieben (7) Tagen eine Einheit Plasma gespendet.
  17. Der Proband hat innerhalb der letzten vier (4) Wochen oder innerhalb von fünf (5) Halbwertszeiten des Medikaments der vorherigen Studie an einer anderen klinischen Studie teilgenommen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

• Patienten mit systemischer Amyloidose werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  1. Schwanger ist oder stillt.
  2. Ist geistig oder rechtlich behindert, hat zum Zeitpunkt der Studie erhebliche emotionale Probleme oder hat eine Vorgeschichte von Psychosen.
  3. Hämodialyse oder Peritonealdialyse erhalten.
  4. Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
  5. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
  6. Herzinsuffizienz, die nicht überwiegend durch kardiales Amyloid verursacht wird.
  7. Jede schwere unkorrigierte Herzklappenerkrankung.
  8. Ateminsuffizienz, die eine Sauerstofftherapie erfordert.
  9. Derzeit erhalten oder innerhalb von drei (3) Monaten vor dem Screening erhalten haben: Melphalan, Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid, Rituximab oder Cyclophosphamid.
  10. Hat innerhalb von sieben (7) Tagen vor der Verabreichung von AT-02 Heparin oder Heparin-Analoga (z. B. Enoxaparin, Dalteparin, Fondaparinux) erhalten.
  11. Aktive Malignität mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom, Niedrigrisiko-Prostatakarzinom mit Gleason-Score von weniger als 7 und prostataspezifischem Antigen von weniger als 10 mg/ml, jeder andere Krebs, von dem die Das Subjekt ist seit mehr als und gleich 2 Jahren krankheitsfrei.
  12. Unkontrollierte oder aktive Infektion.
  13. Autoimmunerkrankung, die im letzten Jahr eine Behandlung mit immunsuppressiver/modulierender Behandlung erforderte.
  14. Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation oder eines ventrikulären Unterstützungssystems.
  15. Vermuteter oder bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch, schwere psychiatrische oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers den Probanden ungeeignet machen.
  16. Hat eine gleichzeitige Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellen könnte.
  17. Die Screening-Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) des Probanden ist größer als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalwerts (ULN).
  18. Das NT-proBNP-Screening des Probanden ist größer als 6000 pg/ml.
  19. Die vom Screening des Probanden geschätzte Kreatinin-Clearance/eGFR unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung beträgt weniger als 30 ml/min.
  20. Der Proband nimmt derzeit an einer interventionellen klinischen Studie teil oder hat innerhalb der letzten vier (4) Wochen oder innerhalb von fünf (5) Halbwertszeiten des Medikaments der vorherigen Studie an einer anderen klinischen Studie teilgenommen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.