Tamoxifen-Vorhersagestudie bei Patientinnen mit ER+-Brustkrebs (PREDICTAM)

Tamoxifen, ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator, ist derzeit die standardmäßige adjuvante Behandlung von Brustkrebs. Tamoxifen ist ein Prodrug und entfaltet seine Wirkung insbesondere über seinen aktivsten Metaboliten Endoxifen. Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme, insbesondere CYP2D6, wandeln Tamoxifen in Endoxifen um. Polymorphismen im CYP2D6-Gen können die CYP2D6-Aktivität beeinträchtigen und in der Folge zu verringerten Endoxifen-Konzentrationen führen. Madlenskyet al. fanden in einer retrospektiven Kohorte einen direkten Zusammenhang zwischen Endoxifen-Konzentrationen und dem Wiederauftreten von Brustkrebs. Patienten mit Endoxifen-Konzentrationen unter 16 nmol/l hatten ein um 30 % höheres Risiko für ein Wiederauftreten von Brustkrebs als Patienten mit Endoxifen-Konzentrationen über diesem Schwellenwert. Madlenskyet al. fanden auch heraus, dass CYP2D6-Intermediate- und -Low-Metabolizer-Phänotypen mit Endoxifen-Spiegeln unter dem Schwellenwert von 16 nmol/L assoziiert waren. Der Zusammenhang zwischen CYP2D6-Phänotypen und Endoxifenspiegeln wurde seitdem durch mehrere andere Studien bestätigt. In mehreren retrospektiven Studien erreichen etwa 20-24 % der Tamoxifen-Patienten im Steady State nicht die Endoxifen-Schwelle von 16 nmol/l. Durch therapeutisches Drug Monitoring (TDM) könnte die Wahrscheinlichkeit, diese Schwelle nach 6 Monaten zu erreichen, auf 89 % erhöht werden. Bei TDM wird die Dosis nach Erreichen des Steady State korrigiert und die Patienten sind oft erst nach 3 bis 6 Monaten adäquat behandelt. Um diesem Problem entgegenzuwirken und die korrekte Tamoxifen-Dosis zu Studienbeginn vorherzusagen, könnte die modellbasierte Präzisionsdosierung (MIPD) verwendet werden. In früheren Forschungsarbeiten am Erasmus MC wurde ein populationspharmakokinetisches (POP-PK) Modell entwickelt. Die POP-PK-Modellierung ist eine mathematische Modellierungstechnik, die die Pharmakokinetik eines Medikaments für jedes Individuum auf der Grundlage von Patientenmerkmalen beschreibt. Ein POPPK-Modell kann die Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung eines Arzneimittels im Körper beschreiben und vorhersagen und Blutkonzentrations-Zeit-Profile vor der tatsächlichen Verabreichung des Arzneimittels vorhersagen. In früheren, noch nicht veröffentlichten Forschungsarbeiten haben wir ein POP-PK-Modell entwickelt, um die Pharmakokinetik von Tamoxifen und Endoxifen zu beschreiben. In diesem Modell haben wir die Aktivität verschiedener Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in einem kontinuierlichen Maßstab bewertet. Darüber hinaus beeinflusste die gleichzeitige Gabe von CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren die Endoxifenbildung. Während das Alter die Tamoxifen-Clearance signifikant beeinflusste, beeinflussten der BMI und die Körpergröße die Endoxifen-Bildungsrate bzw. die Tamoxifen-Clearance.

Nach sorgfältiger retrospektiver Validierung kann die Gültigkeit unseres Modells getestet werden, indem prospektiv die beste Dosis für jeden Patienten vorhergesagt wird. Unter Verwendung von Monte-Carlo-Simulationen schätzten wir, dass bei Verwendung der Standarddosis von 20 mg Tamoxifen 23 % aller Patienten die Steady-State-Konzentration von Endoxifen > 16 nM nicht erreichen werden. Unter Verwendung einer modellbasierten Präzisionsdosierung beträgt der Anteil der Patienten, die Steady-State-Endoxifen-Konzentrationen über 16 nmol/l erreichen, 91 %. Von diesen letzten 9 % erreichen 66 % aller Patienten 16 nM nicht, wenn sie die höchste zugelassene Dosis von 40 mg verwenden. Wenn das POP-PK-Modell diese Patientengruppe, die mit der höchsten verschriebenen Dosis von 40 mg die 16 nM-Schwelle nicht erreichen wird, adäquat identifizieren könnte, könnten sie künftig ab Beginn der adjuvanten Therapie anders behandelt werden. Ein Beispiel hierfür sind Aromatasehemmer.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, den Anteil der Patienten zu erhöhen, die einen Endoxifen-Spiegel von 16 nM erreichen, nachdem sie unter Verwendung von MIPD Endoxifen-Plasmakonzentrationen im Steady State erreicht haben. In dieser Studie werden wir prospektiv ein POP-PK-Modell validieren und die Machbarkeit von MIPD für den routinemäßigen klinischen Einsatz evaluieren.