Phase-1b-Studie mit dem EZH1/2-Inhibitor Valemetostat in Kombination mit Trastuzumab Deruxtecan bei Patienten mit HER2-Niedrig-/Ultra-Niedrig-/Null-metastatischem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre oder das gesetzliche Mindestalter für Erwachsene (je nachdem, was höher ist) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).

2. Pathologisch bestätigter HER2-Niedrig-/Ultra-Niedrig-/Null-Brustkrebs. HER2 niedrig ist definiert als IHC 2+/ISH- oder IHC 1+/(ISH- oder undefiniert), HER2 ultraniedrig ist definiert als IHC 0 mit nachweisbarer schwacher/kaum wahrnehmbarer unvollständiger Färbung in ≤ 10 % der Tumorzellen und HER2 null ist definiert definiert als IHC 0 ohne beobachtete Tumorzellfärbung, unabhängig vom Hormonrezeptor-Expressionsstatus und bestimmt durch den Ventana 4B5 IHC-Assay Eskalations- und Dosisexpansionskohorte (d. h. 6 Probanden für HER2 ultra-low/null und 6 Probanden für HER2 low in der Dosiseskalationskohorte, 10 Probanden für HER2 ultra-low/null und 10 Probanden für HER2 low in der Dosisexpansionskohorte ). Die anfängliche Aufnahme der Probanden kann auf zuvor erhaltenen HER2-Testergebnissen basieren, die endgültige Bestimmung des HER2-Status (HER2 niedrig, extrem niedrig oder null) basiert jedoch auf einer zentralisierten pathologischen (Neu-)Evaluierung der HER2-IHC-Färbung mit dem Ventana 4B5-Assay bei MDA Labor der Abteilung für Pathologie.

   Wenn die HER2-Eignungsbewertung und der Einschluss der Probandin auf Ergebnissen eines früheren HER2-IHC-Tests basieren, der mit einem anderen IHC-Test als dem Ventana 4B5-Test durchgeführt wurde, oder wenn die IHC-Objektträger des Ersttests nicht für eine erneute Bewertung verfügbar sind, angemessenes Material für HER2 Tests mit dem Ventana 4B5-Assay müssen dem Labor der MDA-Abteilung für Pathologie vorgelegt werden.

3. MBC oder lokal fortschreitender Brustkrebs, der kein chirurgischer Kandidat ist.
4. Ist fortgeschritten und würde von einer endokrinen Therapie bei Hormonrezeptor-positiven Probanden nicht mehr profitieren.
5. Wurde mit mindestens 1 vorherigen Chemotherapie in der metastasierten oder lokal progredienten Umgebung behandelt.

6. Verfügt zum Zeitpunkt der Registrierung über eine angemessene Auswaschphase der Behandlung, definiert als:

   Behandlung Auswaschphase Größere Operation ≥ 4 Wochen Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Bestrahlung des Brustkorbs ≥ 4 Wochen Palliative stereotaktische Strahlentherapie anderer anatomischer Bereiche ≥ 2 Wochen Anti-Krebs-Chemotherapie (Immuntherapie [nicht auf Antikörpern basierende Therapie]), Retinoidtherapie, Hormontherapie

   • 3 Wochen Zielgerichtete Wirkstoffe und kleine Moleküle ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C ≥ 6 Wochen Antikörperbasierte Krebstherapie ≥ 4 Wochen Chloroquin/Hydroxychloroquin > 14 Tage
7. Hat mindestens eine messbare Läsion pro RECIST (mit Ausnahme von bis zu den ersten 5 Probanden, die sich für den Dosiseskalationsteil anmelden, bei dem die messbaren Läsionen, die der RECIST-Definition entsprechen, nicht obligatorisch sind).
8. Ist nur dann bereit, frisches Tumorgewebe per Tumorbiopsie bereitzustellen, wenn der Teilnehmer an einer Krankheit leidet, auf die durch eine CT-geführte/US-geführte oder perkutane Biopsie für mehrere Kernbiopsien, die vom Ermittler beurteilt werden, sicher zugegriffen werden kann. Wenn der Teilnehmer keine Krankheit hat, auf die sicher zugegriffen werden kann, ist er dennoch berechtigt.
9. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
10. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation für Frauen im gebärfähigen Alter gemäß den institutionellen Richtlinien. Postmenopausale Frauen (definiert als Frauen, die seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation haben) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinen Schwangerschaftstests unterziehen.
11. Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (für Männer) und 7 Monate danach von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten Dosis des Studienmedikaments (für Frauen). Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
12. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen.
13. Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden.

14. Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die anhand der folgenden Laborwerte bestimmt wird:

    1. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × der oberen Normgrenze (ULN). Für Patienten mit Lebermetastasen, ALT und AST ≤ 5,0 × ULN.
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom (z. B. eine Genmutation in UGT1A1), die Gesamtbilirubin haben können
    3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung nicht erlaubt).
    4. Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung nicht erlaubt).
    5. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung nicht erlaubt).

    6. Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (gemessen nach der Cockcroft-Gault-Gleichung*).

       • Weiblich: ([140-Alter] × Gewicht in kg)/(Serum-Kreatinin × 72) × 0,85 Männlich: ([140-Alter] × Gewicht in kg)/(Serum-Kreatinin × 72)
    7. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl

15. Akute nicht-hämatologische toxische Wirkungen (wie vom National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 5.0 bewertet) einer früheren Therapie (außer Alopezie) wurden wie unten gezeigt behoben:

    1. Periphere Neuropathie: Grad ≤2
    2. Ermüdung: Grad ≤2
    3. Alle anderen: Note ≤1

Ausschlusskriterien:

1. Wurde zuvor mit einer Anti-HER2-Therapie behandelt, einschließlich T-DXd oder EZH-Inhibitoren.
2. Hat Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems, definiert als unbehandelt und symptomatisch, oder erfordert eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren. Patienten mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und die keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Studienregistrierung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
3. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbarem Krebs, der derzeit als geheilt gilt, wie z

4. Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der folgenden:

   1. LVEF < 50 % innerhalb von 28 Tagen
   2. Nachweis einer Verlängerung von QT/QTc (z. B. wiederholte QT-Episoden, herzfrequenzkorrigiert nach der Methode von Fridericia [QTcF] > 450 ms) (Durchschnitt dreifacher Bestimmungen; über ein 5-minütiges Zeitfenster, wenn sich der Proband mindestens in Rückenlage befindet 10 min ohne Umweltreize).
   3. Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom oder bekannte Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
   4. Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien, wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
   5. Unkontrollierte Arrhythmie (Patienten mit asymptomatischem, kontrollierbarem Vorhofflimmern können aufgenommen werden) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie
   6. Das Subjekt hat eine klinisch relevante Bradykardie von 50 Schlägen pro Minute, es sei denn, das Subjekt hat einen Herzschrittmacher
   7. Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades. Kandidaten mit einer Herzblockade in der Vorgeschichte können in Frage kommen, wenn sie derzeit einen Herzschrittmacher tragen und innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmie mit Herzschrittmachern in der Vorgeschichte hatten
   8. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   9. Angioplastie oder Stentgraft-Implantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   10. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   11. Kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 2-4
   12. Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   13. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Ruheblutdruck >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg)
   14. Kompletter linker oder rechter Schenkelblock
5. Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison-Äquivalente). Hinweis: Systemische Kurzzeit-Kortikosteroide (z. B. Vorbeugung/Behandlung von Transfusionsreaktionen) oder die Anwendung für eine Nicht-Krebs-Indikation (z. B. Nebennierenersatz) ist zulässig.
6. Frau, die schwanger ist oder stillt oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden
7. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (Screen-Test ist nicht erforderlich). Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
8. Anzeichen einer andauernden unkontrollierten systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert. Hinweis: Probanden mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind geeignet.
9. Alle aktiven unkontrollierten systemischen Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die vom Prüfarzt als schlecht kontrolliert angesehen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blutungsdiathesen
10. Eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der ein Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
11. Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studienregistrierung, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.).
12. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), bei denen zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder der Verdacht besteht. Vollständige Details der Störung sollten im eCRF für Probanden aufgezeichnet werden, die in die Studie aufgenommen wurden.
13. Aktuelle Verwendung von mäßigen oder starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren (Tabelle 17)
14. Vorher vollständige Pneumonektomie
15. Anamnese oder Komplikation, die für die Teilnahme an der Studie als unangemessen angesehen wird, oder eine schwere körperliche oder psychiatrische Erkrankung, deren Risiko durch die Teilnahme an der Studie nach Meinung des Prüfarztes erhöht werden kann
16. Eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder medizinischen Zuständen wie klinisch signifikanten Herz- oder Lungenerkrankungen oder psychischen Zuständen, die nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
17. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Valemetostat und T-DXd oder einen der sonstigen Bestandteile.
18. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind, aber eine Behandlung mit Steroiden benötigen.