RP2/RP3 in Kombination mit Atezolizumab und Bevacizumab zur Behandlung von Patienten mit CRC

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
2. Histologische oder zytologische Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms, das inoperabel oder metastasiert ist.
3. Krankheitsprogression hatten oder Behandlungsprotokolle, die Irinotecan und Oxaliplatin enthielten, nicht vertragen. Auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) gerichtete Therapien sind bei entsprechender Indikation als Teil der vorherigen Therapie zulässig. Andere als die aufgeführten Vortherapien sind nicht erlaubt.
4. Hat mindestens 1 messbaren Tumor mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1 cm (oder einem kürzesten Durchmesser von ≥ 1,5 cm für Lymphknoten).
5. Hat injizierbare(n) Tumor(e) mit einem Gesamtdurchmesser von mindestens 1 cm.
6. Muss bereit sein, zuzustimmen, archivierte Tumorbiopsieproben bereitzustellen, die innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening erhalten wurden, oder eine frische Tumorbiopsie, die am Tag 1 der Behandlung oder früher entnommen wurde.

7. Hat eine angemessene hämatologische Funktion, einschließlich:

   • Leukozytenzahl ≥2,0 × 10^9/L
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/l
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥0,8× 10^9/L
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 10^9/l
   • Hämoglobin ≥8 g/dl (Transfusionen erlaubt; der Patient darf jedoch nicht transfusionsabhängig sein).

8. Hat eine ausreichende Leberfunktion, einschließlich:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN; außer Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die ein Gesamtbilirubin von < 3,0 × ULN haben müssen)
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dl
   • Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (oder ≤ 5,0 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
9. Hat eine angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute (gemessen mit der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung).

10. Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN (oder International Normalization Ratio [INR] ≤ 1,3) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

    Hinweis: Patienten, die sich einer chronischen Antikoagulanzientherapie unterziehen, können aufgenommen werden, wenn die INR vor der Behandlung < 2,5 ist. Bei Patienten, die eine tiefe Injektion von RP2/RP3 benötigen, muss die INR zum Zeitpunkt der Injektion < 1,5 sein.

11. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
12. Weibliche und männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, es zu vermeiden, schwanger zu werden oder einen Partner zu schwängern, und sich während des Behandlungszeitraums und für mindestens (a) 90 Tage nach der letzten Dosis von RP2 oder RP3 oder (b) 5 an die Anforderungen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung halten Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis oder (c) 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis ein negativer Serum-Beta-Human-Chorion-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Einheiten von β-hCG und eine negative Urinschwangerschaft vorliegen Test auf D-1.
14. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Bereitschaft beinhaltet, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Hat mehr als 3 Therapielinien für CRC erhalten.
2. Hat eine Mikrosatelliten-Instabilitäts-hohe (MSI-H)/defiziente DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR)-Krankheit.

3. Bekannte akute oder chronische Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntes akutes oder chronisches Hepatitis-C-Virus (HCV; definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

   Hinweis: Patienten, die wirksam behandelt wurden, können aufgenommen werden. Die Patienten müssen HBsAg- und HCV-RNA-negativ sein.

4. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

   Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben oder ist klinisch indiziert.

5. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung eine systemische Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erforderte, oder eine andere schwere Infektion.
6. Mit aktiven signifikanten herpetischen Infektionen oder früheren Komplikationen einer HSV-1-Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis). Hinweis: Patienten mit sporadischen Lippenherpes können aufgenommen werden, solange keine aktiven Lippenherpes zum Zeitpunkt von Tag 1 vorhanden sind
7. Aktive oder Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.
8. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
9. Makroskopische intravaskuläre Invasion in jedes große Blutgefäß wie die Hauptportalvene, die Lebervene, die Lungenarterien oder -venen, die Aorta oder die Hohlvene.
10. Hatte innerhalb der letzten 12 Monate ein signifikantes Blutungsereignis, das den Patienten einem ungerechtfertigten Risiko für Blutungen aus tiefen intratumoralen Injektionsverfahren aussetzt, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes oder der Beurteilung des interventionellen Radiologen.
11. Vorgeschichte einer signifikanten Herzgefäßerkrankung, einschließlich Myokarditis oder dekompensierter Herzinsuffizienz (definiert als New York Heart Association Functional Classification III oder IV) oder instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung.
12. Unkontrollierte Infektion.
13. Vorgeschichte oder Hinweise auf psychiatrische Erkrankungen, Drogenmissbrauch oder andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Ermittlers oder des medizinischen Monitors ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen würden oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie stören.
14. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers
15. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung wie Autoimmunthyreoiditis und Colitis, die eine systemische immunmodulatorische Behandlung erfordern. Hinweis: Patienten mit Diabetes mellitus, Dysthyreose ohne Autoimmunmechanismus und rheumatoider Arthritis, die keine immunmodulatorische Behandlung benötigen, dürfen teilnehmen.
16. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder derzeit an Pneumonitis.
17. Erfordert die intermittierende oder chronische Anwendung von systemischen (oralen oder intravenösen) Virostatika mit bekannter antiherpetischer Aktivität (z. B. Aciclovir).
18. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion oder gegen SARS-CoV-2 sind im Allgemeinen inaktivierte Impfstoffe und zulässig (weitere Hinweise siehe Abschnitt 6.11.2). Lebende/attenuierte Impfstoffe (wie die intranasalen Influenza-Impfstoffe) sind nicht erlaubt.
19. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie teilgenommen. Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs vergangen sind, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

20. Bedingungen, die eine Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 30 Tagen erfordern. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosis als Nebennierenersatz sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

    Hinweis: Patienten, die eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden (≤ 7 Tage) benötigen (z. B. als Prophylaxe für bildgebende Untersuchungen aufgrund einer Überempfindlichkeit gegenüber Kontrastmitteln), sind nicht ausgeschlossen. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind nur zulässig, wenn die Dosis 10 mg/Tag Prednisonäquivalent nicht übersteigt.

21. Erkrankungen, bei denen Antikoagulanzientherapien in der periprozeduralen Phase nicht sicher beendet werden können, oder Patienten unter Coumadin mit einer Ziel-INR > 2,5 oder die nicht vorübergehend auf eine INR ≤ 1,7 zurückgeführt werden können.
22. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Medizin) zur Unterstützung der allgemeinen Gesundheit oder zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung.
23. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
24. Größere Operation ≤ 28 Tage vor Beginn von Bevacizumab oder erwartete größere Operation während der Studie. Hinweis: Wenn sich ein Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen erholt haben und eine angemessene Wundheilung aufweisen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes oder des Chirurgen, bevor mit Bevacizumab begonnen wird.
25. Lebensbedrohliche Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. B. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen [z , CD40, 4-1BB]), außer solchen, bei denen ein Wiederauftreten unwahrscheinlich ist oder die voraussichtlich mit Standardmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach einer Nebennierenkrise) beherrschbar sind. Einzelfälle sollten bei Bedarf mit einem medizinischen Monitor besprochen werden.
26. Vorhandensein von Lebertumoren, die schätzungsweise mehr als ein Drittel der Leber befallen.
27. Vorherige Chemoembolisation, Radioembolisation oder andere lokoregionäre, auf die Leber gerichtete Verfahren an der/den für die intratumorale Injektion ausgewählten Läsion(en).