Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von IOS-1002, das allein und in Kombination mit einem monoklonalen PD-1-Antikörper bei fortgeschrittenen soliden Tumoren verabreicht wird

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings (Unterzeichnung der Einverständniserklärung [ICF]).

2. Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor (metastasiert und/oder inoperabel) mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST v1.1:

   1. Malignität, die rezidiviert oder refraktär gegenüber mindestens 1 Standardbehandlungsschema im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting ist, wenn eine solche Therapie existiert, oder für die die Patienten, die die Standardtherapie ablehnen oder nicht für eine Standardtherapie geeignet sind.
   2. Probanden mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort einer messbaren Erkrankung können zugelassen werden, vorausgesetzt, die Läsionen haben eine klare Progression gezeigt und können genau gemessen werden.

3. Für Kombinationstherapie-Dosiseskalation: Patienten, die sich mindestens 3 Monate lang einer Behandlung mit einem Wirkstoff unterzogen haben, der speziell auf die Hemmung des Checkpoint-Signalwegs abzielt (z. B. PD-1-, PD-L1-, PDL-2-, LAG-3- oder CTLA-4-Antikörper). vor Krankheitsprogression und es muss eine Pause von mindestens 4 Wochen seit der letzten Behandlung vorliegen, bevor die Studienbehandlung am 1. Zyklus 1 erhalten wird

   A. Patienten, bei denen früher Checkpoint-Therapie-bedingte immunvermittelte UEs vom Grad 1 bis 2 aufgetreten sind, müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine bestätigte Genesung von diesen Ereignissen aufweisen, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mit Supplementierung behandelt wurden. Gegebenenfalls müssen diese Probanden außerdem bis mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit der Studientherapie das Ausschleichen der Steroide zur Behandlung dieser UE abgeschlossen haben. b) Die Eignung von Studienteilnehmern mit früheren Checkpoint-therapeutischen UE des Grades ≥ 3 wird von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor geprüft (z. B. asymptomatische isolierte Erhöhung der Lipase Grad 3 ohne klinische oder radiologische Merkmale einer Pankreatitis). wird zur Einschreibung zugelassen).

4. Angemessene Organfunktion beim Screening
5. Bereitschaft zur Einwilligung in die Entnahme einer frischen Tumorbiopsie und/oder einer vorhandenen Formalin-Gewebeprobe
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannten oder vermuteten ZNS-Metastasen, unbehandelten ZNS-Metastasen oder mit dem ZNS als einzigem Ort der Erkrankung sind ausgeschlossen. AUSNAHME: Probanden mit kontrollierten Hirnmetastasen dürfen sich einschreiben. Kontrollierte Hirnmetastasen sind definiert als keine radiologische Progression für mindestens 4 Wochen nach Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung (oder 4 Wochen Beobachtung, wenn klinisch keine Intervention angezeigt ist) und ohne Steroide für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und nicht neu oder fortschreitende neurologische Anzeichen und Symptome.
2. Patienten mit bekannter karzinomatöser Meningitis.
3. Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Krebs wie: Blase, Dickdarm, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust. Patienten mit anderen Zweitmalignomen, die vor mehr als 2 Jahren diagnostiziert wurden und die eine Therapie mit kurativer Absicht ohne Anzeichen einer Erkrankung während des Intervalls erhalten haben und die nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen, sind geeignet.
4. Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Personen mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, euthyreot mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte (Personen mit Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen müssen vor Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern und Schilddrüsen-stimulierendem Immunglobulin negativ sein erste Dosis der Studienbehandlung), Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind zur Aufnahme zugelassen.
5. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann, einschließlich Patienten mit Pneumonitis.
6. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die wiederholte Steroidausbrüche oder chronische Steroide in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dem Äquivalent erfordert.
7. Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung
8. Nachweis einer aktiven Infektion ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlungstherapie (gilt nicht für Virusinfektionen, von denen angenommen wird, dass sie mit dem zugrunde liegenden Tumortyp assoziiert sind, der für die Aufnahme in die Studie erforderlich ist).
9. Nachweis oder Vorgeschichte einer aktiven oder latenten Tuberkulose-Infektion, einschließlich gereinigter Proteinderivate, die kürzlich positiv konvertiert wurden; Thoraxröntgen mit Hinweis auf infektiöses Infiltrat.
10. Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis
11. Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom. Hinweis: Beim Screening muss ein HIV-Test durchgeführt werden.
12. Jede Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Biologika, Impfstoffe oder Hormonbehandlung), einschließlich Prüfpräparate, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung, mit Ausnahme der GnRH-Agonistentherapie bei Probanden mit Prostatakrebs und Krebstherapien mit einer Halbwertszeit von <4 Wochen, z. B. vorherige Anwendung von EGFR TKI (abgeschlossen mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ist akzeptabel).
13. Probanden mit einem Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung der Studienbehandlung erfordert, mit Ausnahme von Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalent in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung. Hinweis: Eine Behandlung mit einer kurzen Steroidkur (< 5 Tage) bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.
14. Verwendung von nicht-onkologischen Impfstoffen, die Lebendviren enthalten, zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 12 Wochen vor der Studienbehandlung. Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffen, z. B. Fluzone®, wird ohne Einschränkung für Studien zugelassen.
15. Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.
16. Vorheriges Organ-Allotransplantat.
17. Verwendung von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) oder Thrombozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
18. Vorgeschichte einer Allergie gegen PD-1-mAb, signifikante Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie oder Hepatotoxizität) gegen frühere immunmodulierende Krebstherapien (z. B. Checkpoint-Inhibitoren, kostimulatorische T-Zell-Antikörper).
19. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor Verabreichung der Studienbehandlung auf Grad 1 (NCI CTCAE v5.0) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen aufgenommen werden.
20. Probanden mit bekannter HLA-Alloimmunisierung (nicht speziell für die Studie getestet)