CAR- PRISM (PRecision Intervention Smoldering Myeloma)

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre.

• Hochrisiko-SMM mit ≤40 % Plasmazellen im Knochenmark und mit Hochrisikokriterien, definiert als eines der folgenden 2 Kriterien:

  1. Hohes Risiko gemäß „20-2-20“-Kriterien, definiert als Vorhandensein von zwei der folgenden:

     • Serum-M-Protein ≥ 2 g/dl
     • Verhältnis von beteiligten zu unbeteiligten freien Leichtketten (FLC) ≥ 20
     • Knochenmark-PC% ≥ 20 % bis < 40 %.

     • ODER Gesamtpunktzahl von 9 unter Verwendung des folgenden Bewertungssystems:

       • FLC-Verhältnis

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Serum M-Protein (g/dl)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • FISH-Anomalie (t(4,14), t(14,16), 1q-Verstärkung oder del13q = 2

  2. Vorhandensein von ≥10 % BMPC und mindestens einer der folgenden Eigenschaften:

     • Sich entwickelndes Muster:

       • eMP (≥10 % Anstieg des M-Proteins im Serum) über einen Zeitraum von 6 Monaten ODER;
       • Fortlaufende Veränderung des Hämoglobins (eHb) ≥ 0,5 g/dl Abnahme über einen Zeitraum von 12 Monaten ODER;
       • Progressive Zunahme der beteiligten Leichtketten > 10 % über einen Zeitraum von 6 Monaten zusammen mit einer Leichtkettenration > 8
     • Abnormaler PC-Immunphänotyp (≥95 % der BMPCs sind klonal) und Reduktion von ≥1 unbeteiligtem Immunglobulin-Isotyp. (Nur IgG; IgA und IgM werden berücksichtigt) Zytogenetik mit hohem Risiko, definiert als Vorhandensein von t(4;14), t(14;16), t(14;20), 17p-Deletion, TP53-Mutation, 1q21-Gewinn

• Kein Hinweis auf CRAB-Kriterien* oder neue Kriterien für aktives MM (SLIM-CRAB), darunter:

  • Erhöhte Calciumspiegel: Korrigiertes Serumcalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dl) über der oberen Normgrenze oder > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dl);
  • Niereninsuffizienz (auf Myelom zurückzuführen);
  • Anämie (Hgb 2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder < 10 g/dl);
  • Knochenläsionen (lytische Läsionen oder generalisierte Osteoporose mit Kompressionsfrakturen)

  • Keine Hinweise auf die folgenden neuen Kriterien für aktives MM, einschließlich der folgenden:

    • Knochenmark-Plasmazellen >60 %
    • Beteiligtes/unbeteiligtes FLC-Verhältnis im Serum ≥100

    • MRT mit mehr als einer fokalen Läsion

      • Teilnehmer mit CRAB-Kriterien, die auf andere Erkrankungen als die untersuchte Krankheit zurückzuführen sind, können nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors zugelassen werden.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1 (Anhang 8)

• Folgende Laborwerte wurden < 28 Tage vor der Registrierung ermittelt:

  • ANC >1000/ml
  • PLT >75.000/ml
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dL (Wenn das Gesamtbilirubin erhöht ist, prüfen Sie direkt, ob ein normaler Patient geeignet ist.)
  • AST <2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALT <2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance CrCl ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung).
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und vor der ersten Dosis von Cyclophosphamid und Fludarabin einen negativen Schwangerschaftstest mit einem hochempfindlichen Schwangerschaftstest im Serum (β-Humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) haben.

  • Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, ist Folgendes erforderlich:

    • Der Proband muss zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu praktizieren (Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) und zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars (ICF) eine hochwirksame Verhütungsmethode beizubehalten. bis 1 Jahr nach Erhalt einer Cilta-Cel-Infusion. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmittel sind:

    • anwenderunabhängige Methoden: 1) implantierbare reine Gestagen-Hormonkontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung; 2) Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; 3) vasektomierter Partner.
    • anwenderabhängige Methoden: 1) kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung: oral oder intravaginal oder transdermal; 2) Hormonkontrazeption nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral oder injizierbar).

  • Neben der hochwirksamen Verhütungsmethode kann ein Mann:

    • Wer mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis 1 Jahr nach Erhalt eines cel-infusion.
    • Wer mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss ein Kondom benutzen. Frauen und Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 1 Jahr nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) bzw. Spermien zu spenden.

Hinweis: Die hormonelle Verhütung kann anfällig für Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament sein, was die Wirksamkeit der Verhütungsmethode verringern kann.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige SMM-gerichtete Therapie.
• Symptomatisches multiples Myelom oder Anzeichen von CRAB-Kriterien, einschließlich des Vorhandenseins von myelomdefinierenden Ereignissen (MDE). Eine vorherige Therapie des aktiven Myeloms sollte ebenfalls ausgeschlossen werden. Bisphosphonate sind nicht ausgeschlossen.
• Eine andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder eine Begleittherapie, die als Prüfbehandlung angesehen wird. Eine vorherige Therapie mit Bisphosphonat ist erlaubt. Eine vorherige Strahlentherapie eines einzelnen Plasmozytoms ist zulässig, musste jedoch mindestens 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie erfolgen. Vorherige klinische Studien oder Therapien bei schwelendem MM oder MGUS sind gemäß den oben beschriebenen Ausschlusskriterien nicht zulässig.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, entzündliche Erkrankungen, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 1 Jahr nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen.
• Schwanger oder stillend oder geplant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 1 Jahr nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.

• Bekannte seropositive oder aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die aufgrund einer Hepatitis-B-Virus-Impfung seropositiv sind.
  • Teilnehmer, die positiv auf SARS-COV-2-Antikörper, HIV1- und 2-Antikörper, Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Anmeldung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
  • Teilnehmer, die positiv für HIV1- oder 2-Infektionen sind, eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen und stabile antiretrovirale Medikamente einnehmen, werden nicht ausgeschlossen.
  • Teilnehmer mit einer früheren HCV-Infektion, die jetzt abgeheilt sind, werden nicht ausgeschlossen.
• Kontraindikationen oder lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem Studienmedikament oder seinen Hilfsstoffen (siehe Prüfarztbroschüre und entsprechende Packungsbeilagen).

• Vorherige oder gleichzeitige Exposition gegenüber einem der folgenden:

  1. Teclistamab, Belantamab oder jede Anti-BCMA-Therapie
  2. Prüfimpfstoff innerhalb von 4 Wochen der Studientherapie
  3. Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen der Studientherapie.
  4. Therapie mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 21 Tagen, außer bei solchen, die nichts mit der MM-Therapie zu tun haben, wie z. B. Rituximab oder andere monoklonale Antikörper für RA.
  5. Zytotoxische Therapie innerhalb von 14 Tagen der Studientherapie
  6. PI-Therapie innerhalb von 14 Tagen der Studientherapie
  7. IMiD-Wirkstofftherapie innerhalb von 14 Tagen der Studientherapie
  8. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder fokale Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen der Studientherapie.
• Eine maximale kumulative Dosis von Kortikosteroiden von ≥ 140 mg Prednison oder Äquivalent innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Cilta-Cel (schließt keine Medikamente zur Vorbehandlung ein).
• Bekannte aktive ZNS-Beteiligung oder klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms. Bei Verdacht auf eines der beiden sind ein negatives MRT des gesamten Gehirns und eine lumbale Zytologie erforderlich.

• Myelodysplastisches Syndrom oder aktive Malignome (d. h. Fortschreiten oder Behandlungsänderung in den letzten 24 Monaten erforderlich). Die einzigen erlaubten Ausnahmen sind:

  1. Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
  2. Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
  3. Nichtinvasiver Gebärmutterhalskrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.

  4. Lokalisierter Prostatakrebs (N0M0):

     • Mit einem Gleason-Score von <6, innerhalb der letzten 24 Monate behandelt oder unbehandelt und unter Überwachung.
     • mit einem Gleason-Score von 3 oder 4, der > 6 Monate vor dem Screening der Studie behandelt wurde und bei dem ein sehr geringes Auftretensrisiko angenommen wird, oder
  5. Vorgeschichte von lokalisiertem Prostatakrebs und Erhalt einer Androgenentzugstherapie mit einem sehr geringen Rezidivrisiko.
  6. Brustkrebs: Angemessen behandeltes lobuläres Karzinom in situ oder duktales Karzinom in situ oder lokalisierter Brustkrebs in der Anamnese und Einnahme von Antihormonmitteln und als sehr geringes Rezidivrisiko eingestuft.
  7. Andere bösartige Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit minimalem Rezidivrisiko als geheilt gelten.
• Schlaganfall oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF.

• Vorhandensein der folgenden Herzerkrankungen:

  1. kongestive Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association
  2. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation ≤ 6 Monate
  3. Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder unerklärlichen Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydratation zurückzuführen sind
  4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung der Studienbehandlung, oder sich nicht vollständig von der Operation erholt haben, oder eine größere Operation während der Zeit geplant ist, in der der Teilnehmer voraussichtlich in der Studie behandelt wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung der letzte Dosis des Studienmedikaments.

• Gleichzeitiger medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder eine Krankheit, die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden, wie z.

  1. Unkontrollierter Diabetes.
  2. Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung.
  3. Nachweis einer aktiven systemischen Virus-, Pilz- oder Bakterieninfektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert.
  4. Vorgeschichte von entzündlichen Erkrankungen mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-I-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis, die derzeit aufgrund klinischer Symptome und Labortests euthyreot ist. Teilnehmer mit leichter rheumatoider Arthritis werden nicht ausgeschlossen.
  5. Behinderung durch psychiatrische Erkrankungen (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch), schwere Demenz oder veränderter Geisteszustand.
  6. Jedes andere Problem, das die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung am Prüfzentrum zu erhalten oder zu tolerieren, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen, oder jede Bedingung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Prüfarztes wäre Teilnehmer (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten.
  7. Vorgeschichte der Nichteinhaltung empfohlener medizinischer Behandlungen.