UCLM802 (Anti-Mesothelin CAR-T)-Zellinjektion bei Patienten mit Mesothelin-positiven fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. 18 bis 75 Jahre alt (einschließlich Cut-off-Wert), Geschlecht ist nicht begrenzt
2. Solide Tumore, die histologische Diagnose einer Malignität, die refraktär oder nach einer Standardtherapie rezidivierend ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mesotheliom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gallengangskrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs, Thymuskarzinom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs , Endometriumkarzinom.
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
4. Mesothelin sollte durch Immunhistochemie/Immunzytochemie (IHC/ICC) in Tumorgewebeproben positiv bestätigt werden.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

7. Angemessene Funktion definiert als:

   Hämatologische Funktionen: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (Patienten sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine G-CSF-Unterstützung erhalten); Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5 × 109/l; Hämoglobin (HGB) ≥ 80 g/l (Patienten sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Erythrozytentransfusion erhalten); Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 109/l (Patienten sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Transfusionsunterstützung erhalten).

   Leberfunktionen: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); AST und ALT von Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL von Patienten mit Lebermetastasen muss ≤ 3,0 × ULN sein; TBIL von Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 3,0 × ULN und direktes Bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Gerinnungsfunktionen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien erhalten).

   Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN; oder Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) ≥ 60 ml/min.

   Herzfunktionen: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 %; Lungenfunktion: Sauerstoffsättigung (SpO2) > 92 %.

8. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen sich einem Schwangerschaftstest unterziehen und das Ergebnis muss negativ sein. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter oder männliche Teilnehmer, deren Sexualpartner im gebärfähigen Alter sind, müssen bereit sein, vom Untersuchungszeitraum bis mindestens 1 Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
9. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, das Protokoll zu verstehen und bereit sein, sich für die Studie anzumelden, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und in der Lage zu sein, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten haben innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (was kürzer ist) vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine systemische Therapie mit zytotoxischen Chemikalien, monoklonalen Antikörpern oder Immuntherapie erhalten; Patienten haben systemische Glukokortikoide (Prednison in einer Dosis von ≥ 10 mg pro Tag oder Äquivalent) oder eine andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten; Patienten haben innerhalb von 1 Woche oder fünf Halbwertszeiten (was kürzer ist) vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine systemische Antitumortherapie mit einem biologischen Wirkstoff oder einem anderen zugelassenen zielgerichteten niedermolekularen Inhibitor erhalten; Die Patienten haben innerhalb von 1 Woche vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikation erhalten.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg). Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind und bei denen die Quantifizierung der HBV-DNA im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze liegt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind und bei denen die Quantifizierung der HCV-DNA im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze liegt. Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper oder positivem Syphilis-Antikörper.
4. Die Toxizitäten, die durch die vorherige Therapie (Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie usw.) verursacht wurden, haben sich nicht auf Grad 1 gemäß CTCAE erholt, mit Ausnahme von Haarausfall und Störungen der peripheren sensorischen Nerven.
5. Eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten haben (einschließlich Knochenmarktransplantation, Stammzelltransplantation, Lebertransplantation, Nierentransplantation), mit Ausnahme der Transplantation, die keine immunsuppressive Therapie erfordert (z. B.: Hornhauttransplantation, Haartransplantation).
6. Die Patienten haben eine Anti-Mesothelin-CAR-T-Zelltherapie erhalten.
7. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine größere Operation und ein nicht behobenes schweres Trauma erlitten haben; oder planen Sie eine größere Operation innerhalb von 12 Wochen nach der Zelltherapie.
8. Vorhandensein bekannter Metastasen des Zentralnervensystems, aber die folgenden Patienten werden zugelassen: a) asymptomatische Hirnmetastasen; b) Klinisch stabil (keine radiologische Progression innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese und Rückkehr neurologischer Symptome zum Ausgangswert) und keine Notwendigkeit für Kortikosteroide oder andere Behandlung von Hirnmetastasen für ≥ 4 Wochen.

9. Patienten mit klinisch signifikanter systemischer Erkrankung (wie z. B.: schwere aktive Infektion oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber-, Nervensystem- oder andere Organfunktionsstörungen), die vom Prüfarzt bewertet wurden, würden die Fähigkeit der Patienten, die in dieser Studie verwendeten Behandlungen zu tolerieren, oder erheblich beeinträchtigen erhöhen das Risiko von Komplikationen.

   • Unkontrollierte schwere aktive Infektion (Sepsis, Bakteriämie, Virämie usw.);
   • Herzinsuffizienz mit Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Klinisch signifikante schwere Aortenstenose und symptomatische Mitralstenose;
   • Elektrokardiogramm QTc > 450 ms oder QTc > 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock;
   • Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmie innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
   • Akute Koronarsyndrome (z. B.: instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt) innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
   • Arzneimittelunkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Druck ≥ 100 mmHg) oder pulmonale Hypertonie;
   • Zerebrovaskulärer Unfall trat innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung auf, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Hirninfarkt, Hirnblutung, Subarachnoidalblutung;
   • Eine aktive, chronische oder wiederkehrende (innerhalb von 1 Jahr vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung) schwere Autoimmunerkrankung oder immunvermittelte Erkrankung, die Steroide oder eine andere immunsuppressive Therapie erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündlicher Darm Krankheit, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Multiple Sklerose. Ausnahmen: Hypothyreose, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann, Hauterkrankungen (z. B.: Vitiligo, Psoriasis), die keiner systemischen Behandlung bedürfen, kontrollierte Zöliakie;
   • Jede Form von primärer oder sekundärer Immunschwäche, wie schwere kombinierte Immunschwäche (SCID);
   • Die Möglichkeit einer Blutung aus Ösophagus- oder Magenvarizen wird vom Prüfarzt bewertet.
10. Vorgeschichte einer schweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktion auf die in dieser Studie verwendeten Arzneimittel / Inhaltsstoffe [Fludarabin, Cyclophosphamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), niedermolekulares Dextran, Humanserumalbumin (HSA) usw.].
11. Die Patienten haben innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung einen attenuierten Impfstoff erhalten.
12. Die Patienten haben innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung andere klinische Studien erhalten.
13. Vorgeschichte eines anderen malignen Tumors innerhalb der letzten fünf Jahre, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ von Blase, Magen, Dickdarm, Gebärmutterhals / Dysplasie, Melanom oder Brust.
14. Vorgeschichte neuropsychiatrischer Erkrankungen, die anhand der ICD-11-Kriterien diagnostiziert oder vom Prüfarzt bewertet wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Schizophrenie, Demenz, Drogen- und Alkoholabhängigkeit.
15. Aus anderen Gründen werden die Patienten von den Prüfärzten als nicht geeignet für die Teilnahme an dieser Studie angesehen.