Small Airways Disease (SAD) bei schwerem Asthma als neuartiger Endpunkt und eindeutiges Ziel für die biologische Therapie. (SASAB)

Studienhypothese Wir stellen die Hypothese auf, dass die biologische Therapie eine signifikante positive Wirkung auf die Erkrankung der kleinen Atemwege bei schweren Asthmatikern hat und dass die Bewertung der kleinen Atemwege vor und während der Behandlung einen charakteristischen Marker für das Ansprechen und ein neues Ziel für eine bevorzugte Verwendung eines gegenüber anderen biologischen darstellen kann Therapien, die derzeit für Patienten mit schwerem Asthma verfügbar sind.

Lernziele

• Bewertung der Endpunkte der kleinen Atemwege bei schweren Asthmatikern vor Beginn einer biologischen Behandlung.
• Um Längsveränderungen dieser Endpunkte zu verschiedenen Zeitpunkten während der biologischen Behandlung zu bewerten.
• Um die zu Studienbeginn aufgezeichneten Endpunkte der kleinen Atemwege und ihre Veränderungen im Laufe der Zeit mit anderen funktionellen, Labor-, klinischen und patientenberichteten Ergebnissen in Beziehung zu setzen.
• Um Vergleiche für Untergruppen anzustellen, die auf der Grundlage der Art des verwendeten biologischen Arzneimittels identifiziert wurden.

Studienzentrum

Die Studie wird am Asthmazentrum der Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli durchgeführt. Die Asthma-Klinik wertet ungefähr 1000 Asthmapatienten pro Jahr aus; Darüber hinaus ist es Teil des italienischen Netzwerks für schweres Asthma (SANI) und eines der Koordinierungszentren für das neugeborene italienische Netzwerk für mildes und mittelschweres Asthma (MANI) und stellt daher ein Kompetenzzentrum und eine Referenz auf nationaler Ebene dar, mit easy and wide Zugang zur Studienpopulation.

Studiendesign Dies ist eine 24-monatige retrospektive und prospektive längsschnittliche Kohortenstudie mit Single-Site-Beobachtung an Asthmapatienten, die an das Asthmazentrum überwiesen wurden und für den Beginn einer der derzeit verfügbaren biologischen Therapien geeignet sind. Der Patient wird erst nach optimierter Adhärenz, Inhalationstechnik, Komorbiditätsmanagement und nach einer multidisziplinären Bewertung als geeignet angesehen. Die Probanden werden 12 Monate lang überwacht und SA-Endpunkte sowie andere funktionelle, klinische, Labor- und patientenberichtete Ergebnisse werden zu Beginn der biologischen Therapie (T0) und nach 3, 6, 12 Monaten (T3, T6, T12). Werte und Änderungen der SA-Endpunkte werden auch mit anderen funktionellen, klinischen und von Patienten berichteten Ergebnissen in Beziehung gesetzt.

Studienablauf

Folgende Studienverfahren werden im Rahmen der Regelversorgung von Patienten mit schwerem Asthma durchgeführt:

• Krankengeschichte;
• Demografische Daten (wie Alter, Geschlecht, Rasse usw.)
• Fragebögen (bspw. Asthma Control Test [ACT], Asthma Control Questionnaire [ACQ], Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ])
• Lungenfunktionstests (z. Spirometrie [Erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1), Erzwungene Vitalkapazität (FVC), FEV1/FVC, Körperplethysmographie [Residualvolumen (RV), Gesamtlungenkapazität (TLC), RV/TLC, Impulsoszillometrie als Widerstand bei 5 und 20 Hz (R5, R20).
• Entzündungsmarker der Atemwege (d.h. Anteil ausgeatmetes Stickoxid - FeNO)
• Allergietests (z. Haut-Prick-Tests und Immunoassays für Gesamt- und spezifisches Serum-IgE)
• Biologische Probenahme (d. h. Blut- und Sputum-Eosinophile).
• Bildgebung (d. h. Thorax-XR und HRCT)

Studienendpunkte Der primäre Endpunkt wird durch den R5-R20-Parameter dargestellt, der durch Impulsoszillometrie registriert wird. Ausgangswerte und Veränderungen über den einjährigen Nachbeobachtungszeitraum zu vorab geplanten Zeitpunkten (d. h. 3, 6 und 12 Monate) werden aufgezeichnet. Literaturangaben zufolge stützen Baseline-Werte ≥ 0,07 den Nachweis einer Dysfunktion der kleinen Atemwege.

Sekundäre Endpunkte werden durch indirekte Parameter der SA-Beteiligung dargestellt (d. h. DC, RV, DC/RV, FEF25-75). Ausgangswerte und Veränderungen über den einjährigen Nachbeobachtungszeitraum zu vorab geplanten Zeitpunkten (d. h. 3, 6 und 12 Monate) werden aufgezeichnet.

Variationen der primären und sekundären Endpunkte werden auch mit Änderungen der funktionellen Parameter (z. B. FEV1), der klinischen Parameter (Exazerbationsrate), der Entzündungsmarker (FeNO) und der Ergebnisse des Patientenfragebogens (ACT, AQLQ, ACQ) zusammenhängen. Für Korrelationsanalysen werden etablierte Mindestschwellenwerte für klinisch relevante Differenzen (MCID) berücksichtigt.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wird unter Verwendung einer Statistiksoftware durchgeführt. Die Daten werden auf Normalität getestet und als Mittelwert (SD) oder Median (IQR) ausgedrückt. Die vergleichende Analyse wird je nach Bedarf mit parametrischen und nichtparametrischen Methoden durchgeführt. Es werden einfache und multiple lineare Regressionsanalysen durchgeführt, um die Korrelation zwischen den Endpunkten der kleinen Atemwege und den klinischen, funktionellen, Labor- und von den Patienten berichteten Ergebnissen zu bestimmen. Ein p-Wert ≥ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Die am besten geeigneten statistischen Analysen und Modelle werden auf jeden Fall ausgewählt und durchgeführt, wobei der Rat von Statistikern der institutionellen Abteilung für öffentliche Gesundheit befolgt wird. Betrachtet man das „R5-R20-Delta“, gemessen durch Impulsoszillometrie, als primären Endpunkt der Studie und strebt eine minimale Differenz von 0,02 (gemäß Literaturdaten) an, um einen Fehler von 0,5 und eine Studienstärke zu haben von 80 % müssen mindestens 54 Probanden in die Studie eingeschrieben sein. Die Dokumentation wird für mindestens 10 Jahre nach Abschluss der Studie einschließlich der Nachbeobachtungszeit aufbewahrt.

Bedeutung und Innovation der Studie Systembiologische Ansätze stellen Verbindungen zwischen Krankheitswegen/-mechanismen und klinischen/physiologischen Merkmalen her. Die Validierung dieser Signalwege kann dazu beitragen, Endotypen von schwerem Asthma und behandelbare Mechanismen besser zu definieren. Ansätze der Präzisionsmedizin sind notwendig, um behandelbare Mechanismen mit behandelbaren Merkmalen und Biomarkern zu verknüpfen, die von klinischen, physiologischen, entzündlichen, molekularen und genetischen Variablen abgeleitet werden. Eine gründliche und korrekte Beurteilung von Atemwegsproben zusammen mit nicht-invasiven Biomarkern kann eine hochrelevante translationale Bedeutung haben und ein besseres Wissen und eine bessere Behandlung von schwerem Asthma ermöglichen.

Risikoanalyse Aufgrund des Beobachtungsdesigns der Studie sind keine größeren Schwierigkeiten zu erwarten. Es fallen keine zusätzlichen Kosten an.