Phase-1b-Studie mit wiederholter Verabreichung von DCR-AUD an gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. 21 bis einschließlich 65 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Offensichtlich gesunde Freiwillige, wie durch medizinische Bewertung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und Labortests festgestellt.
3. Keine Diagnose von AUD innerhalb der letzten 12 Monate gemäß Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5).
4. Gesellschaftstrinker, die in den 4 Wochen vor dem Screening durchschnittlich 5 bis 20 Getränke pro Woche für Männer oder 5 bis 14 Getränke pro Woche für Frauen und nicht mehr als 8 Getränke an einem einzigen Tag konsumieren.
5. Keine Hinweise auf eine offene oder subklinische Leberpathologie, wie durch serologische Tests manifestiert, die eine Leberentzündung oder eine beeinträchtigte hepatische Synthesefunktion zeigen (d. h. AST, ALT, GGT, Gesamtbilirubin < 1,5-mal die ULN beim Screening und Tag -1).
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 bei der Vorführung.
7. Keine signifikanten unerwünschten Reaktionen auf Alkohol in der Vorgeschichte. Vom Teilnehmer sollte erwartet werden, dass er die Menge an Alkohol verträgt, die während der EIAs verabreicht wird.
8. Bereitschaft zur Teilnahme an bis zu 10 UVPs.
9. Hat am Tag -1 einen negativen Test auf eine SARS-CoV-2-Infektion.
10. Systolischer Blutdruck im Bereich von 80 bis 140 mmHg und diastolischer Blutdruck im Bereich von 50 bis 95 mmHg beim Screening. Wenn der Blutdruck außerhalb des Bereichs liegt, kann er nach Ermessen des Ermittlers einmal wiederholt werden.

11. Männlich oder weiblich

    • Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Screening bis mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention Verhütungsmittel anzuwenden und während dieser Zeit keine Samen zu spenden (siehe Abschnitt 10.4).

    • Weibliche Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein oder stillen, und es muss mindestens eine der folgenden Bedingungen zutreffen:

      • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder
      • Wenn Sie ein WOCBP sind, müssen Sie zustimmen, die Verhütungsrichtlinien zu befolgen (siehe Abschnitt 10.4), beginnend mit der Einwilligung und dem ersten Screening-Besuch und für mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention.
12. BMI im Bereich von 18,0 bis 32,0 kg/m2 (einschließlich).
13. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

Ausschlusskriterien:

Vorgeschichte eines medizinischen Zustands, der den Metabolismus der Studienintervention oder die klinischen und Laborbewertungen in dieser Studie beeinträchtigen könnte. 2. Vorgeschichte schwerwiegender, anhaltender Erkrankungen, einschließlich Leber-, Magen-Darm-, Lungen-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Anomalien. 3. Vorgeschichte eines Suizidversuchs zu irgendeinem Zeitpunkt oder eine Antwort von „Ja“ auf einen der folgenden Punkte im C-SSRS beim Screening:

1. Punkt 1 oder 2 des Abschnitts Suizidgedanken, wenn in den vorangegangenen 12 Monaten Suizidgedanken aufgetreten sind.
2. Punkt 4 oder 5 des Abschnitts Suizidgedanken zu Lebzeiten.
3. Alle Elemente des Abschnitts Suizidverhalten des C-SSRS zu Lebzeiten. 4. Jede Vorgeschichte von schweren oder kürzlich aufgetretenen klinisch signifikanten Depressionen, Angstzuständen, bipolaren Störungen, Schizophrenie oder anderen neuropsychiatrischen Störungen, die nach Einschätzung des Ermittlers ein Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer darstellen, wenn er an der Studie teilnehmen würde, wie von mitgeteilt die Krankengeschichte des Teilnehmers und/oder die Antworten auf den MINI Screen Questionnaire. 5. Geschichte der Substanzgebrauchsstörung (SUD) oder des Konsums illegaler Drogen (ausgenommen Cannabis) innerhalb der letzten 12 Monate. 6. Vorgeschichte von Alkoholentzugssymptomen, einschließlich Delirium tremens oder alkoholbedingter Anfälle. 7. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers den Teilnehmer für die Teilnahme ungeeignet machen würde oder die Teilnahme an oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen könnte, einschließlich:

A. Schlecht kontrollierter oder instabiler Bluthochdruck. B. Diabetes mellitus, behandelt mit Insulin oder hypoglykämischen Mitteln (einschließlich Metformin) oder HbA1C > 7 %. Asthma, das innerhalb der letzten 12 Monate einen Krankenhausaufenthalt erforderte. HINWEIS: Personen mit klinisch stabilem Asthma, die im Vorjahr nicht ins Krankenhaus eingeliefert wurden und nur mit oral inhalativen Medikamenten behandelt werden, sind nicht ausgeschlossen. D. Derzeit schlecht kontrollierte endokrine Erkrankungen, mit Ausnahme einer stabilen Hypothyreose (keine Änderung der Behandlung in den letzten 6 Monaten). e. Signifikante Infektion oder bekannter systemischer Entzündungsprozess, der beim Screening andauert.

F. Chronische oder wiederkehrende HWI oder HWI innerhalb von 1 Monat vor dem Screening in der Vorgeschichte.

8. Vorgeschichte von bösartigen Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre, die eine Behandlung erforderten, mit Ausnahme von exzidierten niedriggradigen Basalzellneoplasmen der Haut. 9. Vorgeschichte von Begleiterkrankungen, für die Alkoholkonsum verboten ist oder von denen der Arzt oder Gesundheitsdienstleister des Teilnehmers abrät.

10. SARS-CoV-2-Infektion in den 14 Tagen vor der Randomisierung. 11. Klinisch signifikante Erkrankung innerhalb der 7 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienintervention. Vorgeschichte mehrerer Arzneimittelallergien oder Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf eine Oligonukleotid-basierte Therapie.

13. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (mit Ausnahme von Hormonersatz-/Verhütungsmitteln für Frauen und inhalierten Medikamenten zur Behandlung von klinisch stabilem Asthma) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung der Studienintervention. Teilnehmer, die wegen Hypothyreose behandelt werden, müssen sich in einer stabilen Behandlung befinden (keine Behandlungsänderungen in den vorangegangenen 6 Monaten). 14. Erhalt eines Impfstoffs (einschließlich COVID-19) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention. 15. Regelmäßige Anwendung von OTC-Medikamenten, einschließlich NSAID (regelmäßige oder gelegentliche NSAID-Anwendung zur Kontrolle vorübergehender Schmerzen ist kein Ausschluss). 16. Zuvor Teilnahme an der Dicerna-Studie DCR-AUD-101. 17. Hat ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung erhalten oder befindet sich in der Nachbeobachtung einer anderen klinischen Studie vor der Erstdosierung mit der Studienintervention. 18. Klinisch signifikante Anomalien der Vitalfunktionen beim Screening: Pulsfrequenz (< 40 bpm oder > 90 bpm), Atemfrequenz oder Temperatur. 19. Klinisch signifikante Anomalien im 12-Kanal-EKG beim Screening oder vor der Dosierung an Tag 1, einschließlich QTcF > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern. 20. Positiver Urin-Drogentest beim Screening oder Tag -1. Positive Tests auf Cannabis sind kein Ausschlusskriterium. 21. Seropositiv für Antikörper gegen HIV, HBV oder HCV beim Screening (historische Tests können verwendet werden, wenn sie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening durchgeführt werden). HINWEIS: Bei Teilnehmern mit vorheriger Behandlung von Hepatitis C mit direkt wirkenden HCV-Medikamenten und Seropositivität für HCV oder bei Teilnehmern mit vorheriger Infektion und spontaner Auflösung muss HCV-RNA nicht nachweisbar sein (mindestens 2 negative HCV-RNA-Tests im Abstand von mindestens 12 Wochen). , und die HCV-Infektion muss > 3 Jahre vor der ersten Verabreichung des Prüfmedikaments abgeklungen oder geheilt sein. 22. Das Sicherheitslabortestergebnis beim Screening wird vom Prüfarzt als klinisch inakzeptabel für die Studienteilnahme angesehen. 23. Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber SC-Injektion(en) oder erheblicher Narbenbildung im Bauchraum, die möglicherweise die Durchführung der Studienintervention oder die Bewertung der Verträglichkeit der lokalen Injektionsstelle behindern könnten. 24. Geplant für einen elektiven chirurgischen Eingriff während der Durchführung dieser Studie.

25. Spende von > 500 ml Blut innerhalb der 2 Monate vor der Verabreichung der Studienintervention oder Spende von Plasma innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening.

Überlegungen zum Lebensstil:

1. Die Studienteilnehmer dürfen vor jeder EIA 24 Stunden lang keinen Alkohol trinken und müssen am Tag des Studienbesuchs einen negativen Atemalkoholtest haben.
2. Den Studienteilnehmern wird geraten, den Konsum von mehr als 4 Getränken während einer Trinksitzung außerhalb von EIAs in der Klinik zu vermeiden.
3. Die Studienteilnehmer werden angewiesen, beim Auftreten von Ethanol-Reaktionssymptomen während der Trinksitzungen im Freien mit dem Trinken aufzuhören.
4. Tabak-/Nikotinkonsum ist nicht eingeschränkt.
5. Die Studienteilnehmer dürfen vor jeder UVP 24 Stunden lang keinen Cannabis konsumieren und müssen am Tag des Studienbesuchs einen negativen Urin-Drogentest haben.
6. Studienteilnehmer sollten vor jeder Blutentnahme für klinische Labortests 24 Stunden lang auf anstrengende körperliche Betätigung verzichten. Die Teilnehmer können in diesem 24-Stunden-Zeitraum an leichten Freizeitaktivitäten teilnehmen (z. B. Gehen mit einer Geschwindigkeit von < 3 Meilen pro Stunde, Einkaufen, Pflanzen gießen).
7. Bei jedem EIA-Studienbesuch müssen die Teilnehmer mindestens 3 Stunden fasten und erhalten dann vor der Verabreichung von ETOH für die EIA eine standardisierte Mahlzeit in der Klinik.