CLN-617 allein und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Der Patient sollte zuvor eine Standardtherapie erhalten haben oder eine Kontraindikation dafür haben, die einen Vorteil für das Gesamtüberleben bringt.
3. Teil 1 Dosiseskalationskohorten: Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener unheilbarer oder metastasierter nicht-neurologischer solider Tumor mit zugänglichen injizierbaren Läsionen.
4. Teil 2 Dosisoptimierung: Histologisch oder zytologisch bestätigte ausgewählte fortgeschrittene unheilbare oder metastasierende Krebsarten mit zugänglichen injizierbaren Läsionen.

5. Teil 3 Dosiserweiterungen:

   1. Kohorte 1: Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes, inoperables Melanom mit zugänglichen injizierbaren Läsionen.
   2. Kohorte 2: Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes, inoperables HNSCC mit zugänglichen injizierbaren Läsionen.
6. Patienten müssen 2 oder mehr messbare Läsionen für Teil 1 oder eine oder mehrere messbare Läsionen für Teil 2 und Teil 3 haben, die RECIST v1.1 erfüllen. Außerdem müssen die Patienten Tumore haben, die tastbar sind, im Ultraschall sichtbar sind, ohne dass sie von Blutgefäßen umgeben sind, und die für eine direkte Injektion geeignet sind.
7. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund des Tumortyps und der zuvor verfügbaren Therapie als für eine Pembrolizumab-Behandlung geeignet erachtet werden.
8. Leistungsstatus 0 oder 1 basierend auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Geschätzte Lebenserwartung mindestens 12 Wochen oder länger.
10. Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Studientherapie sollten gemäß den Kriterien von NCI CTCAE v5.0 auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit chronischen, aber stabilen Toxizitäten Grad 2 können nach einer Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem Sponsor zur Aufnahme zugelassen werden.

11. Sie verfügen über eine ausreichende Leber- und Nierenfunktion und hämatologische Parameter innerhalb eines normalen Bereichs, wie definiert durch:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin weniger als 3,0 mg/dl und das konjugierte Bilirubin weniger als 0,5 mg/dl betragen muss.
    2. AST und ALT ≤ 2,5x ULN oder ≤ 5x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
    3. Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
    4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Bluttransfusionen für mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung an C1D1.
    5. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm3 ohne Wachstumsfaktorunterstützung (z. B. drei Tage für Filgrastim, 14 Tage für Pegfilgrastim).
    6. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3.
12. Patienten in der Dosissteigerung (Teil 1) müssen zustimmen, zu Studienbeginn eine frische Biopsie und während der Behandlung Biopsien von injizierten und nicht injizierten Tumoren am Ende von Zyklus 1 (obligatorisch) und am Ende von Zyklus 3 (dringend empfohlen) bereitzustellen. . Patienten in der Dosisoptimierung (Teil 2) und Dosiserweiterung (Teil 3) müssen zustimmen, zu Studienbeginn eine frische Biopsie und am Ende von Zyklus 2 eine Biopsie während der Behandlung sowohl von injizierten als auch nicht injizierten Tumoren bereitzustellen. Wenn eine Biopsie nicht möglich ist Wenn nach Einschätzung des Prüfers ein akzeptables klinisches Risiko besteht, muss der medizinische Monitor des Sponsors kontaktiert werden, um die Einschreibung zu genehmigen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit begleitenden Zweitmalignitäten (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, duktalem Carcinoma in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakrebs oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs) werden ausgeschlossen, es sei denn, sie befinden sich zwei Jahre vor Studienbeginn in vollständiger Remission und erhalten keine zusätzliche Therapie während der Studienteilnahme erforderlich ist oder voraussichtlich erforderlich sein wird.
2. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer bekannten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einem Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter oder autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen unter stabiler Schilddrüsenhormonergänzung.

3. Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung, die die Fähigkeit des Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen würde oder dessen Kontrolle durch die Komplikationen dieser Therapie gefährdet sein könnte. Zu diesen Kriterien gehören unter anderem die folgenden:

   1. Unkontrollierte Hyperreaktivität der Atemwege.
   2. Diabetes mellitus Typ 1. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sind zugelassen, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes unter einer stabilen Blutzuckerkontrolle stehen.
   3. Unkontrollierte, klinisch bedeutsame Lungenerkrankung.
   4. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff, um SpO2 > 93 % aufrechtzuerhalten.
   5. Symptomatische Herzinsuffizienz gemäß Einschätzung des Prüfarztes oder dokumentierte Herzauswurffraktion < 45 %.
   6. QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) von ≥ 470 Millisekunden.
   7. Vorgeschichte einer instabilen Angina pectoris oder eines Myokardinfarkts innerhalb von sechs Monaten nach der Gabe von C1D1.
   8. Instabile Herzrhythmusstörung.
   9. Vorgeschichte einer ventrikulären Arrhythmie, die eine medizinische Behandlung erfordert.
   10. Unkontrollierte Hypertonie: Patienten mit anhaltenden systolischen Blutdruckwerten über 150 mmHg oder diastolischen Blutdruck über 100 mmHg sollten vom behandelnden Arzt eine Dokumentation vorlegen, aus der hervorgeht, dass der Befund nicht mit einer unkontrollierten Hypertonie vereinbar ist.
   11. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer Hirnblutung innerhalb eines Jahres nach der Einnahme von C1D1.
   12. Schlecht kontrollierte Anfallserkrankung.
   13. Aktive Divertikulitis innerhalb eines Jahres vor der Gabe von C1D1.
4. Der Patient benötigt zum Zeitpunkt der IT-Injektion oder Biopsie eine aktive systemische Antikoagulation oder weist aufgrund des Risikos eines Hämatoms an der Injektionsstelle eine erhebliche Blutungsdiathese auf. Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, müssen vor der Aufnahme eine Rücksprache mit dem Sponsor halten.
5. Gefahr einer Gefäßkatastrophe.
6. Behandlung mit systemischen antiviralen, antibakteriellen oder antimykotischen Mitteln bei akuter Infektion innerhalb von ≤ 7 Tagen nach der Gabe von C1D1.

7. Bei Ihnen wurde eine primäre Immunschwächekrankheit HIV1/2 mit einer der folgenden Erkrankungen diagnostiziert:

   1. CD4+-T-Zellzahlen ≤ 350 Zellen/µL.
   2. Erhielt innerhalb von 4 Wochen nach C1D1 eine aktive antiretrovirale Therapie.
   3. HIV-Viruslast > 400 Kopien/ml.

8. Diagnose: Hepatitis B (mit positivem Test auf entweder Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Hepatitis-B-Core-Ab) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (mit positivem Test auf HCV-Antikörper und/oder HCV-Ribonukleinsäure [RNA] im Serum) unter einer der folgenden Bedingungen:

   1. Aktive Erkrankung an Hepatitis B oder Hepatitis C und innerhalb von 4 Wochen eine antiretrovirale Therapie erhalten.
   2. Im Blut sind Hepatitis-B-DNA oder HCV-RNA nachweisbar.
9. Vorheriges Organtransplantat oder allogene hämatopoetische Transplantation.
10. Aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit Hirnmetastasen, die beim Screening festgestellt wurden, können nach entsprechender Behandlung erneut untersucht werden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sollten 28 Tage nach Abschluss der Behandlung und vor der Aufnahme in die Studie neurologisch stabil sein und 14 Tage lang vor der Gabe an C1D1 ein stabiles Steroiddosierungsschema (Prednison < 10 mg täglich oder Äquivalent) erhalten.
11. Aktive SARS-CoV-2-Infektion, einschließlich der Vorgeschichte positiver SARS-CoV-2-Tests ohne anschließende Dokumentation negativer Testergebnisse, Patienten mit ausstehenden, aber noch nicht bekannten Ergebnissen oder Patienten mit Verdacht auf eine aktive Infektion aufgrund klinischer Merkmale.
12. Hat innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahme von C1D1 immunsuppressive Medikamente erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CellCept, Methotrexat, Infliximab, Anakinra, Tocilizumab, Cyclosporin oder Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

13. Behandlung mit einem der folgenden:

    1. Systemische Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.
    2. Immuntherapie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.
    3. Strahlentherapie < 28 Tage und palliative Bestrahlung ≤ 14 Tage vor der ersten Studiendosis des Arzneimittels an C1D1.
    4. Größere Operation (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 28 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments an C1D1.

14. Frau im gebärfähigen Alter (FOCBP), die schwanger ist oder stillt und plant, innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger zu werden, oder die Anwendung einer akzeptablen Methode zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach der letzten Dosis ablehnt der Verabreichung von Studienmedikamenten.

    Hinweis: Frauen mit Amenorrhoe seit < 2 Jahren und die nicht chirurgisch steril sind, d. h. Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie, werden nur dann als nicht fortpflanzungsfähig angesehen, wenn sie einen dokumentierten Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) haben der postmenopausale Bereich.

15. Männlicher Patient, der plant, innerhalb von 120 Tagen oder 5 Halbwertszeiten von CLN-617, je nachdem, was später eintritt, nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden, oder der einen Partner hat, der ein FOCBP ist, und sich weigert, eine akzeptable Methode anzuwenden zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Studienbehandlung und für 120 Tage oder 5 Halbwertszeiten von CLN-617, je nachdem, was später eintritt, nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.