Durvalumab/Tremelimumab im neoadjuvanten und adjuvanten Umfeld bei Patienten mit HCC, die durch Elektroporationsablation behandelt wurden (DUMELEP)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre

  • Histologische oder radiologische Diagnose von HCC
  • Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidivierendem HCC (nach einem vorherigen kurativen Eingriff, der mindestens 6 Monate vor der Aufnahme durchgeführt wurde), haben Anspruch auf IRE, wie von einem multidisziplinären Gremium entsprechend dem BCLC-A-Stadium beurteilt:
  • Uninoduläres HCC ≥ 2 cm und ≤ 5 cm, keine makroskopische Gefäßinvasion
  • Multinodulär maximal 3 Knötchen ≤ 3 cm
  • Körpergewicht >30 kg
  • Mindestens eine eindimensional messbare Läsion durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß modifiziertem RECIST für HCC
  • Leberfunktionsstatus Child-Pugh-Klasse A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1
  • Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, beurteilt durch die folgenden Labortests:
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Lipase ≤ 2 x ULN
  • Prothrombin-Zeit-International-Normalisiertes-Verhältnis (PT-INR) < 2,3 und PTT < 1,5
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Lebenserwartung ≥ 3 Monate
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bis 3 Monate nach der letzten Durvalumab-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden
  • Patienten, die einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sind
  • Schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
  • Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
  • Mindestens 1 Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde und zu Studienbeginn als RECIST 1.1-Zielläsion (TL) gilt. Die Tumorbeurteilung mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) muss innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Kontraindikationen für IRE (Herzschrittmacher oder Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder unregelmäßigem Herzschlag in der Vorgeschichte, Aszites, Koagulopathie, anhaltender Infektion)
• Patienten mit Kontraindikationen für die intravenöse Injektion von Kontrastmitteln, entweder Gadolinium oder Jodinat
• Vorherige Lebertransplantation
• Unkontrolliertes HCC, definiert durch das Fehlen einer Remission > 6 Monate nach der Resektion der perkutanen Ablation zum Zeitpunkt der Aufnahme
• Vorherige systemische Behandlung von HCC, insbesondere Wirkstoffe, die auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen (einschließlich solcher, die auf PD-1, PD-L1 oder PD-L2, CD137 oder zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen [CTLA-4] abzielen).
• Patienten mit unkontrollierter HBV-Infektion und einer Viruslast über 100 IE/ml.
• Patienten mit großen Ösophagusvarizen, bei denen ein Blutungsrisiko besteht und die nicht schulmedizinisch behandelt werden
• Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte anderer Neoplasien als HCC, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und/oder nicht-melanozytärem Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren. Jeder Krebs, der > 3 Jahre vor Studienbeginn kurativ behandelt wurde, ist zulässig
• Schwerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
• Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2
• Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung
• Grad 3 (schwere) Hypertonie ≥180 und/oder ≥110 mmHG (systolisch und diastolisch, gemäß National Heart Foundation 2016)
• Patienten mit Phäochromozytom
• Refraktärer Aszites gemäß der Definition der EASL-Richtlinien (Aszites, der nicht mobilisiert werden kann oder dessen frühes Wiederauftreten aufgrund mangelnder Reaktion auf Natriumrestriktion und Diuretikabehandlung nicht verhindert werden kann)
• Anhaltende Proteinurie von NCI-CTCAE Version 5.0 ≥ Grad 3
• Anhaltende Infektion > Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0. Hepatitis B ist zulässig, wenn keine aktive Replikation vorliegt (HBV-Replikation unter 100 IU/ml). Hepatitis C ist erlaubt, wenn keine antivirale Behandlung erforderlich ist
• Klinisch signifikante Blutung NCI-CTCAE Version 5.0 ≥ Grad 3 innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische, geografische oder krankheitsbedingte oder medizinische Zustand, der die Sicherheit des Patienten und/oder seine Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeverfahrens gefährden könnte
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder die Hilfsstoffe in der Formulierung
• Jeder Malabsorptionszustand
• Stillen
• Schwangerschaft
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 6 Monaten
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  1. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
  2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. <<Bei Bedarf basierend auf Kombinationsstudien mit anderen Antikrebsmitteln ändern>>
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  f) Patienten mit Vitiligo oder Alopezie g) Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatztherapie reagieren h) Alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern i) Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt j) Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden können

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme eines Malignoms, das mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Krankheit. Angemessen behandelt Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
• Von der Studie sind Patienten mit Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression ausgeschlossen: Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, durchgeführt werden. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst, wenn die Studie Patienten mit Hirnmetastasen zulässt.

Wurden unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis festgestellt, entweder auf der Basisbildgebung des Gehirns (RECIST) (für Einzelheiten zur Bildgebungsmodalität), die während des Screening-Zeitraums erstellt oder vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurde. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie eine radiologische Stabilität aufweisen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen angefertigt werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen angefertigt werden und dürfen keine Anzeichen einer intrakraniellen Progression zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, ohne den Einsatz von Steroiden abgeklungen oder stabil sein oder bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent stabil bleiben <<und Antikonvulsiva>> für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst.

• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
• Patienten mit HBV-Infektion (gekennzeichnet durch positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAbs) mit nachweisbarer HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) [≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze pro lokales Labor]) müssen mindestens nach der Einschreibung (Anzeichen einer ICF) gemäß institutioneller Praxis eine antivirale Therapie erhalten, um vor der Aufnahme eine ausreichende Virussuppression (HBV-DNA ≤2000 IU/ml) sicherzustellen. Die Patienten müssen während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung weiterhin eine antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HBcAb mit nicht nachweisbarer HBV-DNA getestet werden (<10 IU/ml oder unter der Nachweisgrenze des örtlichen Labors), benötigen keine antivirale Therapie. Diese Patienten werden in jedem Zyklus getestet, um die HBV-DNA-Spiegel zu überwachen und eine antivirale Therapie einzuleiten, wenn HBV-DNA nachgewiesen wird (≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze des örtlichen Labors). Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA während der Studie müssen eine antivirale Therapie beginnen und diese während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung beibehalten.
• Patienten mit einer HCV-Infektion (gekennzeichnet durch das Vorhandensein nachweisbarer HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder Anti-HCV-Antikörper) müssen gemäß der örtlichen institutionellen Praxis für die Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung behandelt werden.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Es ist bekannt, dass Sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  d) Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) e) Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen f) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan (Prämedikation)

• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung zum Behandlungsarm.

• Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

  e) Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.

  f) Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.

  g) Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von ≤ Grad 2 dürfen sich einschreiben, wenn sie eine geeignete Ersatztherapie stabil erhalten und asymptomatisch sind.

  h) Für die Behandlung einer UE darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden erforderlich gewesen sein, bei erneuter Belastung darf kein erneutes Auftreten einer UE aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich.

• Vorliegen einer Pfortaderthrombose vor dem IRE-Eingriff