NICHT-INVASIVE BILDGEBUNG DES KORONARTHROMBUS ZUR BESTIMMUNG DER URSACHE EINES AKUTEN MYOKARDINFARKTES

1.1 HINTERGRUND

1.1.1 Hintergrund der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myokardinfarkts

Die koronare Herzkrankheit bleibt weltweit die häufigste Todesursache. Bis 2030 werden schätzungsweise mehr als 23 Millionen Todesfälle pro Jahr auftreten (1). Die Einführung der hochempfindlichen kardialen Troponinmessung hat die Identifizierung und Behandlung von Patienten mit akuten Brustschmerzen und Myokardinfarkt revolutioniert. Erhöhte Troponinkonzentrationen im Herzen können jedoch sowohl ischämische (Myokardinfarkt) als auch nicht-ischämische (Myokardschädigung) Ursachen haben. Darüber hinaus hängt die weitere Unterklassifizierung von Myokardinfarkten von der zugrunde liegenden Infarktätiologie ab, die oft nicht ohne weiteres erkennbar ist und eine diagnostische Herausforderung darstellt.

1.1.2 Universelle Definition von Myokardinfarkt

Akuter Myokardinfarkt ist definiert als Schädigung und Nekrose der Kardiomyozyten in einem klinischen Umfeld, das mit einer akuten Myokardischämie vereinbar ist. Die vierte universelle Definition des Myokardinfarkts beschreibt fünf Subtypen des akuten Infarkts (2). Ein Myokardinfarkt vom Typ 1 ist durch eine zugrunde liegende Störung der atherosklerotischen Plaque (Ruptur, Ulzeration, Rissbildung, Erosion oder Kalkknötchen) gekennzeichnet, die zu einer intraluminalen Thrombose, einer distalen Koronarembolisierung und einer intraplaquen Blutung führt, die letztendlich eine Myozytennekrose verursacht (3, 4). Im Gegensatz dazu wird der Myokardinfarkt vom Typ 2 als ischämische Myokardschädigung klassifiziert, die auf ein Missverhältnis von Sauerstoffangebot und -bedarf zurückzuführen ist und, was wichtig ist, keine Folge einer atherosklerotischen Plaqueruptur und einer koronaren Atherothrombose ist. Einige Ursachen für einen Myokardinfarkt vom Typ 2 sind jedoch ein intrakoronarer Thrombus, einschließlich einer Koronarthromboembolie und einer spontanen Koronararteriendissektion. Derzeit ist die invasive Koronarangiographie nach wie vor die primäre Methode zur Identifizierung von Patienten mit Plaque-bedingten Störungen und Koronarthrombosen und ermöglicht letztendlich die Unterscheidung zwischen Myokardinfarkt vom Typ 1 und Typ 2. Dies ist jedoch nicht immer eindeutig (5) und nur 10–20 % der Patienten mit Typ-2-Myokardinfarkt werden weiteren Untersuchungen unterzogen, um das Vorliegen einer zugrunde liegenden koronaren Herzkrankheit festzustellen oder eine koronare Atherothrombose auszuschließen (6). Tatsächlich haben wir kürzlich eine umfassende Herzbildgebung und Koronarangiographie demonstriert, die bei zwei Dritteln der Patienten eine zuvor unerkannte zugrunde liegende koronare Herzkrankheit aufwies, was bei vielen Patienten zu einer diagnostischen Neuklassifizierung führte (7). Diese Standardtechniken konnten jedoch nicht feststellen, ob diese Plakette mit der Präsentation in Zusammenhang stand oder lediglich ein Befund eines Unbeteiligten war. Eine nicht-invasive Bildgebungstechnik zur zuverlässigen Erkennung intrakoronarer Thromben und zur Erleichterung dieser Unterscheidung wäre daher von großem klinischen Wert.

1.1.3 Bildgebung einer intrakoronaren Thrombose

Gegenwärtig ist die invasive Koronarangiographie die primäre Methode zur Erkennung des Vorhandenseins eines intrakoronaren Thrombus bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, der auf einen plötzlichen Verschluss der Koronararterie oder einen Füllungsdefekt in teilweise verschlossenen Gefäßen zurückzuführen ist. Dieser Ansatz hat eine hohe Spezifität, aber eine geringe Sensitivität für die Erkennung von intrakoronaren Thromben, was die Einführung zusätzlicher invasiver koronarer intravaskulärer Bildgebung einschließlich Angioskopie, intravaskulärem Ultraschall und optischer Kohärenztomographie erforderlich macht, um die Erkennungsraten von Koronarthrombosen und Atherothrombosen zu verbessern (8). Intravaskuläre ultraschallbasierte Studien haben bei Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien eine Inzidenz von Plaque-Störungen von 30–40 % ergeben (9, 10), obwohl diese bildgebende Technik nicht zwischen echoluzenten Plaques und akutem Thrombus unterscheiden kann (8). , 11). Die optische Kohärenztomographie hat den intravaskulären Ultraschall als Goldstandard in der hochauflösenden Querschnittsbildgebung der arteriellen Intima abgelöst und ermöglicht eine detailliertere Beurteilung der Dissektion der Koronararterien und der Thrombusbildung (12). Allerdings sind diese invasiven Techniken nicht immer verfügbar, weisen Einschränkungen hinsichtlich der Beurteilung kleinerer oder verengter Gefäße auf und liefern nur Indizienbeweise für das Vorhandensein eines Thrombus, basierend auf dem charakteristischen Erscheinungsbild der Bilder (13–15). Daher können atherothrombotische Ereignisse übersehen werden, was zu einer Fehldiagnose und, was noch wichtiger ist, zu einer verpassten Gelegenheit führt, Patienten auf eine geeignete Behandlung und Sekundärprävention vorzubereiten.

1.1.4 Unsichere Rolle der Koronarthrombose beim Myokardinfarkt

Eine genaue Diagnose ist für die Festlegung einer späteren geeigneten therapeutischen Intervention bei Patienten mit Myokardinfarkt unerlässlich. Patienten mit Typ-1-Myokardinfarkt benötigen eine kurzfristige Antikoagulation sowie eine mittelfristige duale Thrombozytenaggregationshemmung in Verbindung mit anderen Sekundärpräventionstherapien. Für die meisten Patienten mit Myokardinfarkt Typ 2 wäre die obige Strategie sowohl unwirksam als auch potenziell schädlich, beispielsweise bei Patienten mit blutungsbedingter Anämie. Allerdings liegt die Bildung eines intrakoronaren Thrombus bestimmten Ursachen eines Typ-2-Myokardinfarkts zugrunde, darunter koronarer Thromboembolie und spontaner Koronararteriendissektion. Die genaue Identifizierung eines intrakoronaren Thrombus ist ein zentraler Grundsatz sowohl bei der Diagnose eines Myokardinfarkts vom Typ 1 als auch bei der Differenzierung der verschiedenen Ursachen, die einem Myokardinfarkt vom Typ 2 zugrunde liegen.

1.1.4.1 Myokardinfarkt mit nicht obstruktiven Koronararterien

Eine gleichzeitig bestehende koronare Herzkrankheit kommt häufig bei Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien vor, wobei Plaque-Störungen in vielen Fällen der Hauptauslöser eines akuten Myokardinfarkts sind (3, 4, 9). Myokardinfarkte und nicht obstruktive Koronararterien wurden erstmals vor über 75 Jahren dokumentiert, als pathologische Studien Hinweise auf eine Myokardnekrose ohne koronare Atherosklerose ergaben (16, 17). Ihre Anerkennung in der klinischen Praxis ist noch jünger und umfasst eine heterogene Gruppe von Gefäß- oder Myokarderkrankungen, die bei 5–15 % der Patienten mit akutem Myokardinfarkt auftreten (18–20). Im Vergleich zu Patienten mit obstruktiver koronarer Herzkrankheit sind Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien jünger (21, 22), eher weiblich und weisen spezifische genetische und ethnische Veranlagungen auf (23–25). Interessanterweise ist die Prävalenz traditioneller Risikofaktoren für Koronararterien, einschließlich Dyslipidämie, Bluthochdruck und Diabetes mellitus, bei Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien geringer (12, 14–16).

Für Myokardinfarkte und nicht-obstruktive Koronararterien wurden Kriterien definiert, die 2017 von der European Society of Cardiology (26) und 2019 von der American Heart Association/American College of Cardiology (19) festgelegt wurden. Um die Diagnose zu erfüllen, müssen die Patienten (i) einen akuten Myokardinfarkt gemäß der vierten universellen Definition des Myokardinfarkts (2), (ii) nicht obstruktive Koronararterien in der Angiographie (keine Koronararterienstenose ≥ 50 %) aufweisen und (iii) keine spezifische alternative Diagnose für das klinische Erscheinungsbild. In die zugrunde liegende Ätiologie des Myokardinfarkts und der nicht obstruktiven Koronararterien werden jetzt nur noch ischämische Ursachen eines akuten Myokardinfarkts einbezogen. Dazu gehören Patienten mit Myokardinfarkt vom Typ 1 oder Typ 2, ausgeschlossen sind jedoch Patienten mit Takotsubo-Kardiomyopathie und Myokarditis. Obwohl dies die diagnostische Abklärung dieser Patientenkohorte vereinfacht hat, besteht nach wie vor ein hohes Maß an Variabilität in der Art und Weise, wie Patienten mit Verdacht auf Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien untersucht und behandelt werden, da es sich um eine Ausschlussdiagnose handelt. Die Identifizierung und Behandlung dieser Patienten hängt von der Praxis und den Ressourcen vor Ort ab, wo der Zugang zu fortgeschritteneren diagnostischen Tests möglicherweise eingeschränkt ist. Dies ist wahrscheinlich einer der Faktoren, die einer aktuellen Analyse zugrunde liegen, die zeigt, dass Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien eine höhere bereinigte Ein-Jahres-Mortalität aufwiesen als Patienten mit Myokardinfarkt und obstruktiver Koronararterienerkrankung (20). Daher besteht ein klinischer Bedarf, die Genauigkeit bei der Identifizierung, Untersuchung und Behandlung dieser Patientengruppe zu verbessern.

1.1.4.2 Koronare Thromboembolie

Koronare Thromboembolien führen zu Myokardinfarkten und nicht obstruktiven Koronararterien, wenn sie die Mikrozirkulation betreffen oder wenn der epikardiale Koronarthrombus nicht mit einer atherosklerotischen koronaren Herzkrankheit assoziiert ist (19). Die zugrunde liegenden Ursachen können von Vorhofflimmern, hyperkoagulierbaren Zuständen, angeborener Thrombophilie, paradoxer Embolie, Klappenvegetation, Klappenverkalkungen und Herztumoren reichen (19, 27). Da es sich bei dieser Unterart von Ereignissen typischerweise um Koronargefäße kleineren Kalibers handelt, ist ihre Identifizierung mithilfe katheterbasierter Techniken dadurch eingeschränkt, dass aufgrund der Größe und der physikalischen Einschränkungen der intravaskulären Sonden kein Zugang zu kleineren Gefäßen möglich ist. Eine empfindlichere neuartige und nicht-invasive Bildgebungsmodalität, mit der kleinkalibrige Koronargefäßthrombosen genauer beurteilt werden können, wäre von großem klinischen Wert für die Identifizierung von Koronarthromboseereignissen, die zu einem Myokardinfarkt vom Typ 2 führen.

1.1.4.3 Spontane Koronararteriendissektion

Eine spontane Dissektion der Koronararterien ist eine seltene Ursache für einen akuten Myokardinfarkt und tritt vorwiegend bei jüngeren Frauen (< 50 Jahre) auf (28, 29). Myokardischämie wird durch eine Obstruktion des koronaren Blutflusses verursacht, die auf die Trennung der medialen und Adventitia-Koronargefäßwände zurückzuführen ist, mit einem damit verbundenen intramuralen Hämatom, das zu einer Protrusion in das Koronararterienlumen führt. Aufgrund der allmählichen Verjüngung des Gefäßes können die Koronararterien in der Koronarangiographie normal oder nahezu normal erscheinen, was häufig zu einer Fehldiagnose führt. Darüber hinaus wird berichtet, dass die Prävalenz einer iatrogenen katheterinduzierten Koronararteriendissektion bei Patienten mit spontaner Koronararteriendissektion erhöht ist, was bedeutet, dass viele Kliniker bei Patienten mit dieser Verdachtsdiagnose zögern, eine intravaskuläre Bildgebung durchzuführen (30). Folglich wird die tatsächliche Inzidenz spontaner Koronararteriendissektionen wahrscheinlich unterschätzt (19, 29).

1.1.5 Nicht-invasive Bildgebung von Koronarthromben – Pilotdaten

Wir haben kürzlich Positronenemissionstomographie (PET) mit Computertomographie (CT) und Koronarangiographie verwendet, um intrakoronare Thromben mithilfe eines neuartigen Radiotracers, 18F-GP1, zu identifizieren. Dieser Radiotracer ist hochselektiv und spezifisch für den aktivierten Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor auf aktivierten Blutplättchen (31-33). Im Rahmen eines früheren von der BHF finanzierten Clinical Research Training Fellowship (Dr. Evangelos Tzolos; FS/CRTF/20/24086) und eines Projektstipendiums (PG/19/40/34422) haben wir gezeigt, dass 18F-GP1 eine Spezifität für den Nachweis aufweist intravaskulärer Thrombose bei einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (34, 35). Wir haben kürzlich Studien an Patienten mit koronarer Atherothrombose bei akutem Myokardinfarkt Typ 1 durchgeführt (35). Dies war der erste Beweis dafür, dass nicht-invasive Bildgebung einen intrakoronaren Thrombus in vivo bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt identifizieren kann. Für diese Arbeit wurde Dr. Tzolos 2021 mit dem Young Investigator Award der European Society of Cardiology ausgezeichnet. Wir haben die hohe Selektivität und Spezifität der 18F-GP1-Bindung an aktivierte Blutplättchen in frischen menschlichen Thrombus- und Koronarthrombektomieproben bestätigt und vor allem beobachtet, dass die 18F-GP1-Aufnahme nur in den verantwortlichen Koronararterien von Patienten mit akutem Myokardinfarkt erfolgt (35). . Beispielsweise wurde bei Patienten mit Dreifachgefäßerkrankung die koronare 18F-GP1-Aufnahme nur an der Stelle der verursachenden Läsion beobachtet. Wir haben auch vorläufige Ergebnisse der fokalen 18F-GP1-Aufnahme an der Stelle einer spontanen Koronararteriendissektion, einer Koronarthromboembolie (36) und eines extrakoronaren Thrombus, einschließlich unerkannter linksventrikulärer und atrialer Thromben, sowie einer infarktbedingten intramyokardialen 18F-GP1-Aufnahme nachgewiesen . Dies veränderte sowohl die Diagnose (Umklassifizierung von Typ-1-Myokardinfarkt in Typ-2-Myokardinfarkt) als auch die Behandlung (Einleitung einer Antikoagulation) von Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Diese Daten belegen die Machbarkeit der Identifizierung von Patienten mit intrakoronarem Thrombus und Myokardinfarkt Typ 1 sowie von Patienten mit Myokardinfarkt Typ 2, die durch spontane Koronararteriendissektion und Koronarthromboembolie verursacht wurden. Wichtig ist, dass sich das Muster der 18F-GP1-Verteilung zwischen diesen drei Erkrankungen unterscheidet, was ihre Differenzierung ermöglicht. Diese Technik ist vielversprechend bei der Klassifizierung von Myokardinfarkten, insbesondere bei Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien oder bei denen das Vorliegen einer Koronarthrombose unklar ist.

1.2 BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE

Mit der zunehmenden Komplexität moderner diagnostischer Kriterien und Behandlungen wird es immer wichtiger, die Ätiologie eines akuten Myokardinfarkts zu bestimmen und insbesondere das Vorliegen einer intrakoronaren Thrombose zu bestimmen. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf Behandlungsentscheidungen und das Patientenergebnis. Allerdings gibt es derzeit keine Techniken, die das Vorhandensein eines intrakoronaren Thrombus im gesamten Koronarkreislauf zuverlässig bestimmen können. Hier werden wir eine vielversprechende hochempfindliche und genaue Technik bewerten, um den Beitrag einer Koronarthrombose bei Patienten mit unsicheren oder schwer zu diagnostizierenden Ursachen eines Myokardinfarkts zu bestimmen. Dies wird möglicherweise einen völlig neuen Ansatz ermöglichen, der wichtige Erkenntnisse für die Diagnose, Untersuchung und Behandlung dieser Patienten liefern könnte.

2 STUDIENZIELE 2.1 ZIELE 2.1.1 Hauptziel Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, den Ursprung, die Häufigkeit und die Verteilung aktivierter Blutplättchen und damit thrombotischer Ursachen eines Myokardinfarkts bei Patienten mit Myokardinfarkt mit nicht obstruktiven Koronararterien zu ermitteln 2.1.2 Sekundäre Ziele: Aufklärung über die Pathophysiologie und das Verständnis akuter myokardialer Subtypen durch Bereitstellung zusätzlicher mechanistischer Informationen über das Vorhandensein intrakoronarer aktivierter Blutplättchen und Thrombosen.

2.2 ENDPUNKTE 2.2.1 Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist der Grad und Ort der Thrombozytenaktivierung, bestimmt durch das Ziel-zu-Hintergrund-Verhältnis von 18F-GP1.

2.2.2 Sekundäre Endpunkte Zu den sekundären Endpunkten gehören die Messung des Vorhandenseins einer Thrombozytenaktivierung bei akutem Myokardinfarkt mit nicht obstruktiven Koronararterien und die Identifizierung des Vorhandenseins und des Ortes der Thrombozytenaktivierung bei thrombosebedingten koronaren Ursachen von Typ-2-Myokardinfarkt.

3 STUDIENDESIGN

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, beobachtende Fall-Kontroll-Kohortenstudie. 4 STUDIENBEVÖLKERUNG 4.1 TEILNEHMERZAHL

Wir werden zwei Patientenpopulationen rekrutieren, nachdem die invasive Koronarangiographie abgeschlossen ist. Wir haben Vergleichskontrollpopulationen eingerichtet, darunter 50 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (keine Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt) und Herzklappenerkrankungen, die sich im Rahmen einer Parallelstudie (NCT04073875) einer 18F-GP1-Herz-PET-CT unterzogen (34).

4.1.1 Kohorte 1: Patienten mit Myokardinfarkt mit nicht obstruktiven Koronararterien

Wir werden 50 Patienten mit Myokardinfarkt und nicht obstruktiven Koronararterien für die Koronarangiographie rekrutieren

4.1.2 Kohorte 2: Patienten mit koronarer Ursache eines Typ-2-Myokardinfarkts

Wir werden 10 Patienten mit Thromboembolie der Koronararterien und 10 Patienten mit spontaner Koronararteriendissektion rekrutieren. Schließlich werden wir 10 Probanden einbeziehen, bei denen als Komplikation ihrer perkutanen Koronarintervention eine iatrogene Koronararteriendissektion oder ein intramurales Hämatom aufgetreten ist.

4.2 EINSCHLUSSKRITERIEN

• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
• Klinische Darstellung von Brustschmerzen, ST-Streckenabweichung innerhalb eines Koronararteriengebiets im Elektrokardiogramm, erhöhtem Herztroponin und nicht obstruktiven Koronararterien in der invasiven Koronarangiographie gemäß internationalen gesellschaftlichen Diagnosekriterien (19, 26).

4.3 AUSSCHLUSSKRITERIEN

• <18 Jahre alt
• Takatsubo-Kardiomyopathie
• Myokarditis
• Nierenversagen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2)
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen
• Bekannte Allergie oder Kontraindikation gegen jodhaltiges Kontrastmittel oder Radiotracer
• Patienten können die Rückenlage nicht vertragen
• Patienten können keine Einverständniserklärung abgeben