HNEi Phase I/IIa-Studie

HV-Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde;
2. Gesunder männlicher oder weiblicher Proband, der zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 18 und ≤ 60 Jahre alt war;
3. Fähigkeit, die Studienabläufe und die damit verbundenen Risiken zu verstehen und darin geschult zu sein, Inhalatoren richtig zu verwenden und mit dem In-Check-Dial-Set gemäß „GenuAir“-Inhalator einen ausreichenden Peak-Inspirationsfluss (PIF) (mindestens 40 l/min) zu erzeugen Widerstand beim Screening;
4. Body-Mass-Index (BMI) ≥18 und ≤35 kg/m2 beim Screening;
5. Nichtraucher oder Ex-Raucher, die <5 Packungsjahre geraucht und >1 Jahr vor dem Screening mit dem Rauchen aufgehört haben;
6. Guter körperlicher und geistiger Zustand, bestimmt durch Beurteilung der Krankengeschichte und klinische Untersuchung beim Screening und vor der Randomisierung;
7. Vitalfunktionen innerhalb normaler Grenzen beim Screening und vor der Randomisierung: diastolischer Blutdruck (DBP) ≥40 und ≤89 mmHg und systolischer Blutdruck (SBP) ≥90 und ≤139 mmHg; Körpertemperatur <37,5°C;
8. Dreifaches 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das als normal angesehen wird (40 ≤ Herzfrequenz ≤ 110 Schläge pro Minute, 120 ms ≤ PR ≤ 210 ms, QRS ≤ 120 ms, Fridericia-korrigiertes QT-Intervall [QTcF] ≤ 450 ms für Männer und QTcF ≤ 470 ms für Frauen) beim Screening und vor der Randomisierung;
9. Lungenfunktionsmessungen innerhalb der Grenzen beim Screening und vor der Randomisierung: forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) > 80 % des Solls und Verhältnis FEV1/forcierte Vitalkapazität (FVC) > 0,70;
10. Männliche Probanden, die bereit sind, während der gesamten Studie ein Männerkondom zu verwenden, wenn sie Partnerinnen mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) haben; männliche Probanden mit Nicht-WOCBP-Partnern oder die unfruchtbar sind, haben keine Verhütungspflicht;
11. Weibliche Probanden (bei WOCBP) und/oder ihre Partner (bei Fruchtbarkeit) müssen bereit sein, während der gesamten Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, vorzugsweise mit geringer Benutzerabhängigkeit; Für weibliche Probanden, die kein WOCBP sind oder nicht fruchtbare Partner haben, besteht keine Verhütungspflicht.

HV-Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der das Prüfpräparat erhalten wurde und die letzten Untersuchungen weniger als 3 Monate vor der Randomisierung durchgeführt wurden;
2. Klinisch relevante und unkontrollierte Atemwegs-, Herz-, Leber-, Magen-Darm-, Nieren-, endokrine, hämatologische, metabolische, neurologische oder psychiatrische Störungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den erfolgreichen Abschluss dieses Protokolls beeinträchtigen können;
3. Klinisch relevante abnormale Laborwerte beim Screening, die auf eine unbekannte Krankheit hinweisen und weitere klinische Untersuchungen erfordern oder die sich nach Einschätzung des Prüfarztes auf die Sicherheit des Probanden oder die Bewertung der Studienergebnisse auswirken können;
4. Vorgeschichte von Atemwegserkrankungen;
5. Positive Ergebnisse der Serologie des humanen Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder HIV2 beim Screening;
6. Ergebnisse der Hepatitis-Serologie, die beim Screening auf eine akute oder chronische Hepatitis B (HB) oder ein Hepatitis-C-Virus (HCV) hinweisen;
7. Dokumentierte Diagnose der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder vor der Randomisierung oder damit verbundene Komplikationen/Symptome, die nicht innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening abgeklungen sind;
8. Blutspende oder Blutverlust (gleich oder mehr als 450 ml) weniger als 2 Monate vor dem Screening oder vor der Randomisierung;
9. Abnormale Leberenzyme beim Screening oder vor der Randomisierung (Alaninaminotransferase [ALT] oder Aspartataminotransferase [AST] oder Bilirubin: >1,5-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN]);
10. Positiver Urintest auf Cotinin beim Screening oder vor der Randomisierung;
11. Dokumentierte Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder ein positiver Alkohol-Atemtest beim Screening oder vor der Randomisierung;
12. Dokumentierter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder ein positives Drogentest im Urin beim Screening oder vor der Randomisierung;
13. Behandlung mit verbotenen Begleitmedikamenten oder wenn erwartet wird, dass der Proband während der Studie verbotene Begleitmedikamente einnimmt;
14. Vorliegen einer aktuellen Infektion oder einer früheren Infektion, die weniger als 7 Tage vor dem Screening oder vor der Randomisierung abgeklungen ist;
15. Bekannte Unverträglichkeit und/oder Überempfindlichkeit gegenüber einem der in der in der Studie verwendeten Formulierung enthaltenen Hilfsstoffe;
16. Ungeeignete Venen für eine wiederholte Venenpunktion;
17. Starker Koffeintrinker;
18. Nur für Frauen: schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin im Serum. Beim Screening ist ein Serum-Schwangerschaftstest und vor der Randomisierung ein Urin-Schwangerschaftstest durchzuführen;
19. Verwendung elektronischer Rauchgeräte jeglicher Art innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.

Einschlusskriterien für BE-Fächer:

1. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde;
2. Männlicher oder weiblicher Proband, der zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 18 und ≤ 80 Jahre alt war;
3. Klinische Vorgeschichte im Einklang mit BE (Husten, chronische Sputumproduktion und/oder wiederkehrende Atemwegsinfektionen), die durch eine Computertomographie (CT) des Brustkorbs bestätigt wird und zeigt, dass BE einen oder mehrere Lappen betrifft (Bestätigung kann auf einer vorherigen CT des Brustkorbs basieren); Probanden, deren frühere Röntgenbildaufzeichnungen des Brustkorbs nicht verfügbar sind, werden während des Screenings einem Brust-CT-Scan unterzogen.
4. FEV1 nach Bronchodilatation ≥ 50 % des vorhergesagten Werts beim Screening;
5. Wenn Sie derzeit eine BE-Behandlung erhalten, sollte diese Behandlung in einer stabilen Dosis verabreicht werden;
6. Probanden in einem stabilen klinischen Zustand ohne BE-Exazerbation für mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Eine pulmonale Exazerbation ist definiert als eine Verschlechterung von drei oder mehr der Hauptsymptome für mindestens 48 Stunden (Husten, Sputumvolumen und/oder -konsistenz, Sputumeiter, Atemlosigkeit und/oder Belastungstoleranz, Müdigkeit und/oder Unwohlsein, Hämoptyse) UND eine vom Arzt verschriebene Antibiotikakur;
7. Vitalzeichen innerhalb normaler Grenzen beim Screening und vor der Randomisierung: DBP ≥40 und ≤89 mmHg und SBP ≥90 und ≤150 mmHg; Körpertemperatur <37,5°C;
8. Fähigkeit, die Studienabläufe und die damit verbundenen Risiken zu verstehen, und die Fähigkeit, darin geschult zu werden, die Inhalatoren richtig zu verwenden und mithilfe des In-Check-Dial-Sets entsprechend dem „GenuAir“-Inhalatorwiderstand ausreichend PIF (mindestens 40 l/min) zu erzeugen, beim Screening;
9. Männliche Probanden, die bereit sind, während der gesamten Studie ein Männerkondom zu verwenden, wenn sie WOCBP-Partner haben; männliche Probanden mit Nicht-WOCBP-Partnern oder die unfruchtbar sind, haben keine Verhütungspflicht;
10. Weibliche Probanden (bei WOCBP) und/oder ihre Partner (bei Fruchtbarkeit) müssen bereit sein, während der gesamten Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, vorzugsweise mit geringer Benutzerabhängigkeit; Für weibliche Probanden, die kein WOCBP sind oder nicht fruchtbare Partner haben, besteht keine Verhütungspflicht.

Ausschlusskriterien für BE-Fächer:

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen instabilen oder unkontrollierten chronischen Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen könnte;
2. Akute symptomatische Atemwegsinfektion, die nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert des Probanden darstellt;
3. Abnormales und klinisch signifikantes 12-Kanal-EKG beim Screening oder vor der Randomisierung, das zu einem aktiven medizinischen Problem führt, das sich nach Einschätzung des Prüfarztes auf die Sicherheit des Probanden auswirken kann. Männliche Probanden mit QTcF >450 ms und weibliche Probanden mit QTcF >470 ms können nicht eingeschrieben werden;
4. Klinisch signifikante abnormale Laborwerte beim Screening, die nach Ansicht des Prüfers den Probanden durch die Teilnahme an der Studie gefährden oder die Behandlung oder Beurteilung des Probanden beeinträchtigen oder die Ergebnisse der Studie beeinflussen können;
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der das Prüfpräparat weniger als 30 Tage oder weniger als 5 Halbwertszeiten des zuvor verabreichten Produkts (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening eingenommen wurde; Auch die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zwischen Screening und Randomisierung ist nicht zulässig;
6. Primärdiagnose von Asthma, wie vom Prüfer festgelegt;
7. Begleitdiagnose einer Mukoviszidose;
8. Diagnose einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) durch einen Arzt mit Atemwegsobstruktion (FEV1/FVC-Verhältnis nach Bronchodilatator <0,7) und Rauchergeschichte von mindestens 10 Packungsjahren; Probanden mit dokumentierter COPD, aber ohne Luftstrombehinderung oder Rauchergeschichte sind zugelassen;
9. Derzeitige Raucher; Ex-Raucher müssen vor dem Screening mindestens 1 Jahr lang mit dem Rauchen aufgehört haben (≥6 Monate bei elektronischen Rauchgeräten);
10. Personen mit einer aktiven Infektion mit tuberkulösen Mykobakterien (TM) oder nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM), die eine Antibiotikabehandlung erfordert oder erhält, einer aktiven allergischen bronchopulmonalen Aspergillose, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder einer Antimykotikatherapie erfordert, und/oder einer Bindegewebserkrankung (CTD), die eine Behandlung erhält eine immunsuppressive Behandlung entsprechend >10 mg Prednisolon täglich oder eine systemische Immunsuppression;
11. Diagnose eines häufigen variablen Immundefekts (CVID) oder anderer Immundefekte, die eine Immunglobulinbehandlung erfordern, basierend auf der Anamnese des Patienten;
12. Diagnose rheumatoider Arthritis;
13. Malignität, die sich seit mindestens einem Jahr nicht in vollständiger Remission befindet, oder unbehandelte lokalisierte Karzinome;
14. Vorgeschichte einer Organtransplantation/hämatologischen Transplantation und Erhalt einer immunsuppressiven Therapie;
15. Verwendung antimikrobieller Mittel (oral, inhalativ oder intravenös) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, mit Ausnahme von Probanden, die eine stabile Behandlung mit Makrolid-Antibiotika (für mindestens 3 Monate) erhalten;
16. Medizinische Vorgeschichte des Abbruchs einer früheren Inhalationstherapie aufgrund von Bronchospasmus oder Unverträglichkeit;
17. Dokumentierte COVID-19-Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder damit verbundene Komplikationen/Symptome;
18. Diagnose eines Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangels, definiert als ein AAT-Serumspiegel <110 mg/dl; Ein vorheriges Testergebnis des AAT-Serumspiegels zur Bestätigung der Diagnose ist akzeptabel. Falls kein vorheriges Ergebnis verfügbar ist, wird während des Screening-Zeitraums ein neuer Test durchgeführt und das Ergebnis für die Eignung bei der Randomisierung berücksichtigt.
19. Behandlung mit verbotenen Begleitmedikamenten oder wenn erwartet wird, dass der Proband während der Studie verbotene Begleitmedikamente einnimmt;
20. Personen, die wegen Atemwegserkrankungen mit monoklonalen Antikörpern (mAbs) behandelt wurden;
21. Fächer mit Traktion BE;
22. Nur für Frauen: schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin im Serum. Beim Screening ist ein Serum-Schwangerschaftstest und vor der Randomisierung ein Urin-Schwangerschaftstest durchzuführen;
23. Positive HIV1- oder HIV2-Serologieergebnisse beim Screening;
24. Ergebnisse der Hepatitis-Serologie, die beim Screening auf akute oder chronische HB oder HCV hinweisen;
25. BMI ≤17 kg/m2 beim Screening.

Teil II BE behandelt zusätzliche Einschlusskriterien:

11. Probanden, die regelmäßig täglich Sputum produzieren und in der Lage sind, mindestens eine spontane Sputumprobe beim Screening und zwei Sputumproben vor der Randomisierung bereitzustellen;

12. Probanden mit einer positiven Sputumbakterienkultur in einem örtlichen Labor beim Screening. Ein positives Ergebnis für einen beliebigen Krankheitserreger wird für die Teilnahmeberechtigung akzeptiert.