Eine offene Phase-1-Studie zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis von ND-003 bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Krebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, bestätigt durch Histologie oder Zytologie.
2. Die Probanden haben zuvor eine Standardbehandlung mit Versagen erhalten (einschließlich Krankheitsprogression oder Toxizitätsunverträglichkeit), oder es stehen keine Standardbehandlungspläne zur Verfügung oder es bestehen Kontraindikationen für eine Standardbehandlung.
3. In der Dosissteigerungsphase ist der NTRK- oder RET-Genfusionsstatus kein Zulassungskriterium, aber Probanden, die eine NTRK- oder RET-Fusion oder -Mutation aufweisen, werden priorisiert. In der Dosiserweiterungsphase müssen die Probanden jedoch eine bestätigte NTRK- oder RET-Genfusion/Mutation haben (histologische oder zytologische Gentestergebnisse sind akzeptabel).
4. Patienten haben mindestens eine auswertbare Läsion gemäß den Bewertungskriterien von RECIST Version 1.1 (Überarbeitete RECIST-Richtlinien (Version 1.1));
5. Die Probanden müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein (keine Einschränkung durch Geschlecht oder Höchstalter).
6. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
7. Sie haben eine voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
8. Sie müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, um die Laboruntersuchungsstandards zu erfüllen.
9. Fruchtbare männliche Probanden und gebärfähige weibliche Probanden erklären sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden. Zu den gebärfähigen weiblichen Probanden gehören Frauen vor der Menopause und Frauen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause; Schwangerschaftstestergebnisse für gebärfähige Frauen innerhalb von ≤ 7 Tagen vor der ersten Verabreichung müssen negativ sein.
10. Kann das schriftliche Dokument mit der Einverständniserklärung verstehen; bereitwillig eine gültige, unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abgibt; bereit und in der Lage, den Zeitplan, die Anforderungen und Einschränkungen des Studiums einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ND-003 oder einen seiner Bestandteile.
2. Vorheriger Kontakt mit ND-003.
3. Die Probanden nahmen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln oder Medizinprodukten teil oder nehmen derzeit daran teil.
4. Die Probanden wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einer größeren Operation unterzogen oder hatten während des Studienzeitraums einen Operationsplan.
5. Erhielt innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische Antitumor-Arzneimitteltherapie wie Chemotherapie, makromolekulare gezielte Therapie oder endokrine Therapie (die Probanden hatten zuvor Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C mit einer Auswaschphase von mindestens 6 Wochen eingenommen; die Probanden hatten zuvor orale Fluorouracil-Medikamente eingenommen). oder niedermolekulare zielgerichtete Medikamente mit einer Auswaschphase von mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.) oder Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung.
6. Verwenden Sie traditionelle chinesische Patentarzneimittel mit Antitumorwirkung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung.
7. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder geplanter Erhalt während des Studienzeitraums, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus Impfungen.
8. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung bekannte Begleitmedikamente eingenommen haben, die das QT-Intervall verlängern können, und/oder starke CYP2C8-, CYP3A-Inhibitoren und/oder Induktoren, sowie diejenigen, die die oben genannten Medikamente während des Studienzeitraums weiterhin einnehmen müssen.
9. Probanden, die in den letzten 5 Jahren an einer anderen Art von bösartigem Tumor gelitten haben, ausgenommen diejenigen, die eine heilende Behandlung gegen Gebärmutterhalskrebs in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs, lokalisierten Prostatakrebs, Duktalkrebs in situ und andere bösartige Tumoren mit extrem geringem Risiko erhalten haben Tumoren.
10. Verlust oder Spende von Blut > 500 ml (innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung).
11. Spende von Knochenmark oder peripheren Stammzellen (innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung).
12. Unkontrollierte oder symptomatische Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen oder Meningealmetastasen oder Rückenmarkskompression; Folgende Patienten dürfen jedoch eingeschlossen werden: a. Bei Probanden mit behandelten Hirnmetastasen (z. B. durch Operation oder Strahlentherapie) gab es keine Fortschritte bei der Bildgebung und/oder es traten nach der Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung keine neurologischen Symptome oder Anzeichen auf, es gab keine Hinweise auf neue Hirnmetastasen oder eine Zunahme Metastasierung und systemische Hormontherapie (Dosierung >10 mg/Tag Prednison oder andere wirksame Hormone) wurden mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung abgesetzt; B. Unbehandelte und asymptomatische Patienten mit Hirnmetastasen benötigen keine Kortikosteroide und die Länge der Hirnmetastasen beträgt ≤ 1,5 cm.
13. Leiden an unkontrollierbaren Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1）Bestehen anhaltender oder aktiver Infektionen (einschließlich Bakterien, Pilze, Viren usw.), die eine antibiotische, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordern; 2）Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz (Cardiac Function Classification ≥ Level II der New York Heart Association), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Aneurysma , Arteriendissektion oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse der Stufe 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auf; 3）Der Prüfer geht davon aus, dass Arrhythmien (wie Bradykardie) mit klinisch signifikanter Bedeutung oder Leitungsstörungen, angeborenes langes QT-Intervall-Syndrom oder Fridericias korrigiertes QTc (korrigiertes QT-Intervall) nicht messbar sind oder ein QTcF > 450 ms beträgt; 4）Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) oder Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 80 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck unter 50 mmHg); 5）Unkontrollierte Hyperglykämie; 6）Aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive hämorrhagische Erkrankung; 7）Psychische Erkrankungen/soziale Bedingungen, die sich auf die Einhaltung klinischer Studien durch Patienten und ihre Fähigkeit, schriftliche Einverständniserklärungen zu unterzeichnen, auswirken.

14. In der Familienanamnese ist ein langes QT-Syndrom oder ein ungeklärter plötzlicher Tod bei Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren aufgetreten.

15. Unfähig, Medikamente oral zu schlucken, haben gastrointestinale Anomalien mit klinischer Bedeutung (z. B. nach Magen-Darm-Resektion, gastrointestinaler Anastomose, chronischem Durchfall und Darmverschluss) oder haben erhebliche Auswirkungen auf die gastrointestinale Resorption, wie vom Prüfarzt festgestellt 16. Personen mit Schwierigkeiten bei venöse Blutentnahme (z. B. Ohnmachtsanfälle oder Ohnmachtsanfälle aufgrund einer Spritze) 17. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch. 18.Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Syphilis oder aktive Lungentuberkulose (bestimmt durch den Prüfarzt anhand der Ergebnisse des Tuberkulintests oder des γ-Interferon-Freisetzungstests [T-SPOT-Test], der Ergebnisse der bildgebenden Untersuchung und einer umfassenden Beurteilung der klinischen Symptome ) oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-positiv oder aktive Hepatitis-B-Patienten (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv und HBV-DNA (Hepatitis-B-Virus-Honigbienengift) ≥ der Obergrenze des Normalwerts).

19. Fehlende Erholung von UE im Zusammenhang mit früheren chirurgischen Eingriffen und früherer Krebsbehandlung (CTCAE 5,0-Bewertung bis ≤ 1), außer in den folgenden Situationen: a. Haarausfall; B. Toxizität der Stufe 1 ohne klinische Bedeutung, wie z. B. Lymphopenie.

20.Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während des Studienzeitraums schwanger werden möchten.

21. Der Prüfer geht davon aus, dass sich die Probanden möglicherweise in anderen Situationen befinden, die die Compliance beeinträchtigen könnten oder möglicherweise nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.