Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Toxizität von ASTX727 (orales Decitabin/Cedazuridin) zur Behandlung hämatologischer Neoplasien nach allogener Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Diagnose von AML und MDS gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die sich einer ersten oder zweiten allogenen HSCT mit entweder peripherem Blut oder Knochenmark als Quelle der hämatopoetischen Stammzellen unterzogen hat.
• Alter 18 bis 75 Jahre.
• Hochrisikopatienten pro Kohorte wie folgt definiert:

• Kohorte Nr. 1: AML- und MDS-Patienten in morphologischer Remission mit Persistenz oder Wiederauftreten von MRD gemäß Durchflusszytometrie oder molekularbiologischer Untersuchung nach allogener Stammzelltransplantation, die mehr als 100 Tage nach allogener Stammzelltransplantation alt sind.

  • Wenn MRD mittels Durchflusszytometrie erkannt wird, ist ein Erkrankungsgrad erforderlich, der mindestens dem Empfindlichkeitsgrad des Tests entspricht.
  • MRD-Wert bei oder über 0,1 %.
  • Wenn MRD durch molekulare Tests erkannt wird, ist ein Krankheitsgrad erforderlich, der mindestens dem Sensitivitätsniveau des Tests entspricht.
  • Die Nachweisgrenze liegt bei 0,01 %
• Kohorte Nr. 2: AML- und MDS-Hochrisikopatienten, die sich morphologisch in vollständiger Remission befinden und innerhalb von 100 Tagen nach der allogenen Stammzelltransplantation keine Anzeichen einer minimalen Resterkrankung durch Durchflusszytometrie oder zytogenetische oder molekulare Tests aufweisen.

• MDS-Patienten:

  • Gruppen mit mäßig hohem, hohem oder sehr hohem Risiko gemäß der Klassifizierung des International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M), sofern eine Klassifizierung verfügbar ist (58).
  • TP53 mit biallelischen Mutationen(49).
  • Therapiebezogenes MDS(50).
  • Vorhandensein der Mutation ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Die Anzahl der Knochenmarksexplosionen beträgt 10 % oder mehr vor der allogenen Stammzelltransplantation.

• AML-Patienten

  • Zytogenetische und molekulare Merkmale stimmen mit der unerwünschten Risikogruppe gemäß der European LeukemiaNet-Klassifizierung 2017 für AML überein(55)
  • Vorhandensein von MRD durch Mehrfarben-Durchflusszytometrie oder Zytogenetik oder molekulare Studien bei der letzten Knochenmarksuntersuchung vor der HSCT.
  • Primäres Induktionsversagen, definiert als das Fehlen einer vollständigen Remission nach zwei verschiedenen Linien der Anti-Leukämie-Therapie nach der Diagnose.
  • Vorliegen einer aktiven Erkrankung, definiert als Anzahl der Knochenmarksexplosionen >5 %, aber <= 20 % zum Zeitpunkt der HSCT.
  • Patienten, die über die erste CR hinaus transplantiert wurden.
  • Therapiebedingte AML.
  • Überexpression von EVI1 (52)

• Alle Patienten in Kohorte Nr. 2:

  • Knochenmark nach der Transplantation, das einer vollständigen Remission entspricht, ohne Anzeichen einer minimalen Resterkrankung durch Durchflusszytometrie, Zytogenetik oder molekulare Tests.
  • Angemessene Transplantation innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,0 x 109/L ohne tägliche Anwendung von myeloischem Wachstumsfaktor (G-CSF) für mindestens 7 Tage; und Thrombozyten >/= 30 x 109/l ohne Thrombozytentransfusion innerhalb einer Woche.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 cm³/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung*.

Männer (ml/min): (Alter 140) *IBW (kg) / 72*(Serumkreatinin (mg/dl)) Frauen (ml/min): 0,85* (Alter 140) *IBW (kg) / 72*(Serumkreatinin (mg/dl)).

• Serumbilirubin </= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Aspartattransaminase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalische Phosphatase </= 2,5 x UL.
• Keine aktive Blutung.
• Keine klinischen Hinweise auf eine lebensbedrohliche Infektion. Sie sind in der Lage, den Untersuchungscharakter sowie die potenziellen Risiken und Vorteile der Studie zu verstehen und eine gültige Einverständniserklärung abzugeben.
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen mit reproduktivem Potenzial. Die einzigen Probanden, die von diesem Kriterium ausgenommen sind, sind postmenopausale Frauen (definiert als Frauen, die seit > 12 Monaten amenorrhoisch sind) oder Probanden, die chirurgisch sterilisiert oder auf andere Weise als steril erwiesen wurden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen auf eine Schwangerschaft verzichten und sich dazu verpflichten, entweder eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (zwei zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung) anzuwenden oder während des Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von ASTX727 auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten. Männliche Probanden, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) sexuell aktiv sind und sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen bereit sein, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende aus dem ersten Studienmedikament zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Die Verwendung von Antileukämika nach MRD ist dokumentiert (beachten Sie, dass die Verwendung dieser Antileukämika als Erhaltungstherapie nach der Transplantation in dieser Studie erlaubt ist, z. B. subkutanes oder orales 5-Azacytidin oder FLT3-Inhibitoren zur Erhaltung, z. B Patienten der Kohorte Nr. 1. Alle diese Wirkstoffe werden jedoch abgesetzt, sobald sich der Patient für die aktuelle Studie für Kohorte Nr. 1 anmeldet.
• Verwendung eines der folgenden Mittel nach der Transplantation und vor Beginn der Studientherapie für Kohorte Nr. 2. Antileukämische Mittel, die als Erhaltungstherapie nach der Transplantation verabreicht werden (z. B. subkutane oder orale 5-Azacytidin- oder FLT3-Inhibitoren zur Erhaltung).
• Insgesamt akute GVHD Grad II–IV. Sobald jedoch die akuten GVHD-bedingten Symptome vollständig abgeklungen sind, können Patienten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie Prednison in einer Tagesdosis von 0,5 mg/kg oder weniger, Tacrolimus, Sirolimus und Ruxolitinib einnehmen.
• Chronische GvHD, gemäß NIH-Kriterien mittelschwer oder schwer.
• Aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion. Patienten, die antimikrobielle Mittel einschließlich Antibiotika sowie antivirale und antimykotische Therapien erhalten, sind jedoch zugelassen, sofern die Hämodynamik stabil ist.
• Symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmien.
• Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Hear Association (NYHA);
• Instabile Angina pectoris oder Angina pectoris, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert, und/oder; Herzinfarkt.

• Bekannte aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

  • Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion werden aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Immunfunktion und/oder Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen. Wenn jedoch ein Patient eine HBV-Vorgeschichte mit einer nicht nachweisbaren HBV-Belastung durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) hat, besteht kein Leberbezug.

Komplikationen aufweist und eine definitive HBV-Therapie erhält, die in dieser Studie nicht kontraindiziert ist, dann wäre er/sie für die Studie geeignet.

• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion werden aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Immunfunktion und/oder Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen. Wenn jedoch ein Patient mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte eine endgültige Therapie erhalten hat (und nun eine negative HCV-Viruslast aufweist) oder wenn bei einem Patienten ein reaktiver HCV-Antikörpertest vorliegt, die Viruslast jedoch mittels PCR nicht nachweisbar ist, dann wäre dies der Fall berechtigt.

• Patienten mit bekanntermaßen aktiver HIV-Infektion werden aus Sorge um die Arzneimittelwechselwirkung mit Venetoclax und hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) ausgeschlossen.

  - Vorgeschichte anderer solider Tumoren als AML und MDS, es sei denn, die Person war seit >/= 1 Jahr krankheitsfrei. Zugelassen sind jedoch Fächer mit folgenden Vorgeschichten/Begleitbedingungen:

• Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
• Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
• Carcinoma in situ der Brust;
• Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems „Tumor, Knoten, Metastasierung“ (TNM)).