EINE PROSPEKTIVE, MULTIZENTRISCHE PHASE-4-STUDIE ZUR BEWERTUNG DER SICHERHEIT VON TRASTUZUMAB DERUXTECAN, EINEM ANTI-HER2-ANTIKÖRPER-ARZNEIMITTELKONJUGAT BEI INDISCHEN PATIENTEN MIT INRESEZIERBAREM ODER METASTATISCHEM HER2-POSITIVEM BRUSTKREBS, DIE VORHER EINE ANTI-HER2-BASIERTE REGIMENT ERHALTEN HABEN (STRIDE)

Einschlusskriterien:

1 Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.

2 Patienten, die bereit und in der Lage sind, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang A abzugeben, einschließlich der Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.

3 Teilnehmerinnen mit pathologisch dokumentiertem Brustkrebs, die:

• ist nicht resezierbar oder metastasiert
• HER2-positive Expression (IHC 3+ oder IHC 2+ mit ISH-positiv), bestätigt durch Laboruntersuchung innerhalb des letzten Jahres nach Studieneinschluss.

• wurde zuvor mit einem Anti-HER-2-basierten Regime behandelt. 4 Angemessene Knochenmarksfunktion, innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme, definiert als:

  A. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l (die Verabreichung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Bewertung nicht zulässig); B. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (Thrombozytentransfusion ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig); C. Hämoglobinspiegel ≥ 9,0 g/dl (Eine Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig).

  5 Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:

• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (CLcr (ml/min) = [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) {× 0,85 für Frauen}; 72 × Serumkreatinin (mg /dL) 6 Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorliegen oder < 3

  × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn und

• Aspartattransaminase (AST)/Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN

  7 Angemessene Blutgerinnungsfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:

• International normalisiertes Verhältnis/Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN und entweder partielles Thromboplastin oder aktiviertes partielles Thromboplastin Zeit ≤ 1,5 × ULN 8 Weibliche Probanden im gebärfähigen/gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung zustimmen oder Geschlechtsverkehr während und nach Abschluss vermeiden Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Männliche Probanden müssen zustimmen, alle potenziellen Partnerinnen darüber zu informieren, dass sie an einer klinischen Studie zu einem Medikament teilnehmen, das Geburtsfehler verursachen kann. Männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, entweder den Geschlechtsverkehr zu vermeiden oder dass sie und/oder ihre Partnerinnen im fortpflanzungsfähigen/gebärfähigen Alter während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Trastuzumab-Dosis eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden deruxtecan. Zu den Methoden, die als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten, gehören:

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs:

  o Mündlich

  o Intravaginal

  o Transdermal

• Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs:

  o Mündlich

  o Injizierbar

  o Implantierbar

• Intrauterinpessar
• Intrauterines Hormonfreisetzungssystem
• Beidseitiger Tubenverschluss
• Vasektomierter Partner
• Vollständige sexuelle Abstinenz ist definiert als der Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 7 Monate bei weiblichen Probanden (4,5 Monate bei männlichen Probanden) nach der letzten Trastuzumab-Deruxtecan-Dosis. Echte Abstinenz muss im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person stehen. Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Abstinenz, Postovulationsmethode) ist keine akzeptable Verhütungsmethode.

Als nicht gebärfähiges Potenzial gelten Frauen vor der Menopause mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon > 40 mIU/ml und Östradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bestätigend). Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der für Frauen im gebärfähigen Alter beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2 bis 4 Wochen. Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.

9 Männliche Probanden dürfen während des gesamten Studienzeitraums ab Zyklus 1, Tag 1 und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Trastuzumab-Deruxtecan-Dosis kein Sperma einfrieren oder spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung des Spermas in Betracht gezogen werden.

10 Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums sowie für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit T-DXd

2. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
   2. Vorgeschichte einer symptomatischen Herzinsuffizienz (Klasse II bis IV der New York Heart Association);
   3. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer);
   4. LVEF < 50 % innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn.
3. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei denen der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

4. Kompression des Rückenmarks oder klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), definiert als unbehandelt oder symptomatisch oder als eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erforderlich.

   • Probanden mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie einbezogen werden.
   • Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Aufnahme in die Studie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
5. Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Arzneimittelsubstanzen oder inaktiven Inhaltsstoffe des Arzneimittels oder auf andere mAbs.
6. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
7. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
8. Ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem Sponsor Medical Monitor oder einem Beauftragten in Frage kommen (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie Grad 2).
9. Therapeutische Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder palliative stereotaktische Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
10. Systemische Behandlung mit einer Krebstherapie (Immuntherapie [nicht auf Antikörpern basierende Therapie], Retinoidtherapie oder Hormontherapie) innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung; antikörperbasierte Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung; oder Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Einschreibung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
11. Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung (bei niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen beträgt dieser Nichtteilnahmezeitraum 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder aktuelle Teilnahme an anderen Prüfverfahren.
12. Schwanger, stillend oder planend, schwanger zu werden.
13. Klinisch schwere Lungenschädigung aufgrund interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleura). Erguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder eine vorherige Pneumonektomie