ACHIEVE2 – Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von intravenösem TCB008 bei Patienten mit Rückfall oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS)/AML (ACHIEVE2)

Einschlusskriterien:

Sofern nicht anders angegeben, müssen die Patienten beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF
2. Körpergewicht ≥50 kg
3. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter verpflichten sich, die im Protokoll festgelegten Verhütungsanforderungen einzuhalten
4. Diagnose von primärer AML, AML mit Myelodysplasie-bedingten Veränderungen oder MDS/AML (10 % bis 19 % Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut) gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation23, die durch eine pathologische Untersuchung in der behandelnden Einrichtung ermittelt wird

5. Patienten mit AML, die nach mindestens einer vorherigen Therapielinie einen Rückfall erlitten haben oder an einer refraktären Erkrankung leiden und für die es keine Standardversorgungsoptionen gibt, sodass die Patienten eines der folgenden Kriterien (a bis c) im Eskalationsteil von erfüllen die Studie oder festgelegte Kriterien für jede Kohorte im Erweiterungsteil der Studie:

   1. Refraktäre Erkrankung, die nach mindestens 2 Zyklen intensiver Induktionsbehandlung oder nach einem definierten Ansprechpunkt für weniger intensive Behandlungen (Kohorte 4 und Kohorte 6 [nur Patienten mit unerwünschtem Risiko gemäß ELN-Richtlinien 202223] für den Expansionsteil) keine CR, CRh oder CRi erreicht der Studie)
   2. Rezidivierte Erkrankung innerhalb eines Jahres nach Erreichen von CR, CRh oder CRi, wobei ein Rezidiv definiert ist als 5 % oder mehr BM-Blasten, die auf keine andere Ursache zurückzuführen sind, Wiederauftreten von Blasten im Blut in mindestens 2 entnommenen peripheren Blutproben im Abstand von einer Woche oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung (Kohorte 4 und Kohorte 6 [nur Patienten mit unerwünschtem Risiko gemäß ELN-Richtlinien 202223] für den Erweiterungsteil der Studie)
   3. Zuvor behandelte AML oder MDS/AML, die eine CR mit MRD+ erreicht (Kohorte 5 für den Erweiterungsteil der Studie)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zwischen 0 und 2
7. Angemessene Gerinnung, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit und Prothrombinzeit oder international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)

8. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

   1. Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung
   2. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN oder ≤3 × ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung. Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN beträgt, sollten direkte/indirekte oder konjugierte/unkonjugierte Bilirubintests durchgeführt werden und die angegebenen Parameter eingehalten werden. Patienten mit Hämolyse und/oder Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das unkonjugierte/indirekte Bilirubin <5 × ULN beträgt.
9. Ausreichende Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin bis zu 1,5 × ULN.
10. Kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥45 % und kein Hinweis auf einen Perikarderguss
11. Blutsauerstoffsättigung (SaO2) >92 % der Raumluft
12. Serumalbumin ≥3,0 g/dl
13. Fähigkeit, eine Lymphodepletionstherapie und IV-Infusionen von IMP zu erhalten und die erforderlichen Beurteilungen einzuhalten, einschließlich erforderlicher Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme.

14. Angemessener hämatologischer Status innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion (Tag 6);

    1. Thrombozytenzahl ≥50×109/L, kann durch Transfusion unterstützt werden
    2. Hämoglobin ≥ 8 mg/dL, kann durch Transfusion unterstützt werden
    3. Anzahl der weißen Blutkörperchen ≤30×109/L, Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um diesen Wert zu erreichen.
15. Die Patienten müssen nach Einschätzung des Prüfarztes (oder Beauftragten) in der Lage und willens sein, das Studienprotokoll einzuhalten.

Für Patienten in der Dosiseskalation nach der DLT-Bewertung:

Es gelten keine hämatologischen Parameter, aber der Patient muss auf eine Transfusionsunterstützung ansprechen, wenn diese wegen Thrombozytopenie oder Anämie verabreicht wird.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

Krankheiten

1. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Lymphodepletion
2. Patienten mit einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine Antikoagulationstherapie benötigen
3. Überempfindlichkeit gegen Eisen-Dextran, Maus-Antikörper oder einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe

4. Vorgeschichte einer allogenen oder autologen SCT oder einer anderen Organtransplantation oder chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zelltherapie innerhalb der 60 Tage vor Beginn der Lymphodepletion (Tag 6) oder mit einem der folgenden Symptome:

   1. aktive GVHD jeglichen Grades
   2. Notwendigkeit einer Antizytokin-Therapie wegen der Toxizität der CAR-T-Therapie; Restsymptome einer Neurotoxizität >CTCAE Grad 1 aus der CAR-T-Therapie
   3. laufende immunsuppressive Therapie.
5. Klinisch aktive Leukämie des Zentralnervensystems oder frühere arzneimittelbedingte Toxizität des Zentralnervensystems CTCAE Grad ≥3
6. Hinweise auf mittelschwere bis schwere Formen primärer Immundefekte. Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura), bei der es erforderlich ist, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Lymphodepletion (Tag 6) eine neue Therapie einzuleiten oder die Begleittherapie zu steigern, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten

7. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die zu einer erheblichen Erkrankung des Endorgans führte oder eine systemische Immunsuppression und/oder systemische krankheitsmodifizierende Arzneimittel innerhalb des letzten Jahres erforderte:

   1. Patienten, die eine physiologische Steroiddosis (Prednisolon [oder Äquivalent] 7,5 mg/Tag oder Äquivalent) erhalten, sind zur Studienteilnahme berechtigt
   2. Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Teilnahme an der Studie geeignet
   3. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt
   4. Patienten mit einer Vorgeschichte von immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmunhämolytischer Anämie, die keiner aktiven Behandlung bedürfen, kommen in Frage.

8. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, kardiale Angioplastie oder Stenting, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis (TCB008) oder Verlängerung der QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz (QTcF) >470 ms in allen 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) während des Screenings

   A. Eine Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes (oder Beauftragten) nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit QTcF assoziiert ist Verlängerung.

9. Signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich der folgenden:

   1. aktive Lungenerkrankung (wie schwere obstruktive Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie, medikamenteninduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis). Eine begrenzte Strahlenpneumonitis in der Anamnese ist zulässig.
   2. klinisch signifikante Lebererkrankung (einschließlich Leberzirrhose)
   3. klinisch bedeutsame neurologische Erkrankung (z. B. zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung innerhalb von 6 Monaten, Demenz, Anfallsleiden oder Kleinhirnerkrankung).

10. Aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder ein anderer klinisch bedeutsamer aktiver Krankheitsprozess, der nach Ansicht des Prüfers (oder Beauftragten) und des Sponsors (oder Beauftragten) ihn für den Patienten unerwünscht macht Patienten, an der Studie teilzunehmen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

    A. Prophylaktische antimikrobielle Mittel sind erlaubt.

11. Vorgeschichte einer Infektion mit einem der folgenden: HIV; Hepatitis-B-Virus (HBV), bestimmt durch Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Kernantikörper; oder Hepatitis-C-Virus (HCV), bestimmt durch Positivität für Anti-HCV-Antikörper

    1. Eine Infektion mit HBV oder HCV in der Vorgeschichte kann akzeptabel sein, wenn die Viruslast mittels qPCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist
    2. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis sollte für die Aufnahme in die Studie negativ sein.
12. Frühere Reaktionen auf Fludarabin oder Cyclophosphamid oder Patienten mit dem Risiko einer Fludarabin-bedingten Neurotoxizität
13. Akute Promyelozytenleukämie
14. BCR-ABL-positive Leukämie.

15. Aktive Zweitmalignome, es sei denn, sie befinden sich in Remission und mit einer Lebenserwartung von >2 Jahren. Beispiele für zulässige Zweitmalignome sind:

    1. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die mindestens 2 Jahre vor dem Screening mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne Anzeichen eines Rückfalls, wenn keine gleichzeitige Krebstherapie (außer Hormontherapie) gegeben wird
    2. Malignität in der Anamnese mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie etwa ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ oder Stadium Ich habe Gebärmutterkrebs
    3. Prostatakrebs ohne Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung, der keine aktive Therapie erfordert, mit Ausnahme einer Antiandrogentherapie.