Schnelle molekulare Diagnose und Erkennung neu auftretender Infektionskrankheiten bei Patienten mit Tropenfieber (Tropifever) (Tropifever)

Reisende, die aus tropischen Ländern zurückkehren, suchen bei akutem Fieber häufig ärztlichen Rat in der Notaufnahme (ED). Während die systematische Suche nach Malaria in der klinischen Praxis in Frankreich gut verankert ist, sind weitere diagnostische Tests für Infektionskrankheiten (ID) weniger kodifiziert. Darüber hinaus ist das klinische Erscheinungsbild vieler tropischer und neu auftretender infektiöser Pathologien (EID) häufig ähnlich, was eine positive Diagnose bei diesen Patienten vor Herausforderungen stellt.

Abgesehen davon, dass alle Patienten mit Fieber und einer Reisegeschichte in tropischen Regionen in den letzten drei Monaten auf Malaria getestet werden, gibt es unseres Wissens nach keine französischen Leitlinien für die Diagnosestrategie von Fieber bei zurückkehrenden Reisenden. In einigen Studien wurde eine syndromale Teststrategie für auf der Intensivstation aufgenommene Patienten vorgeschlagen, in der Literatur fehlen jedoch immer noch Daten zur Effizienz syndromaler Teststrategien bei Patienten ohne Beratung zu Schweregradkriterien in der Notaufnahme. Andere Expertengremien und Fachliteratur zu diesem Thema empfehlen in der Regel, eine detaillierte Krankengeschichte zu erheben, einschließlich der Art der Reise, relevanter Aktivitäten und Exposition sowie körperlicher Befunde, und dann je nach Situation Labortests vorzuschreiben. Dieser vernünftige klinische Ansatz ist jedoch möglicherweise nicht an die besondere Situation von Notaufnahmen angepasst, in denen die Fachkenntnisse von Ärzten für Infektions- und Tropenkrankheiten unterschiedlich sein können und es Ärzten aus Zeitgründen nicht immer möglich ist, eine detaillierte Anamnese und Untersuchung zu sammeln. Darüber hinaus können selbst eine sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung Ärzte bei atypischen klinischen Erscheinungsbildern oder unerwarteten Infektionen in die Irre führen.

Eine kürzlich in Spanien, der Schweiz und Belgien durchgeführte Studie hat gezeigt, dass 132/455 (29,0 %) der Reisenden mit akuten undifferenzierten fieberhaften Erkrankungen Virusinfektionen hatten, darunter 108/455 (23,7 %) Arboviren und 96/455 (21,1 %) Malaria und 82/455 (18,0 %) bakterielle Infektionen. Eine Untersuchung reisebedingter Infektionen bei 103.739 Patienten, die zwischen 1998 und 2018 in verschiedenen europäischen Kliniken konsultiert wurden, ergab einen Anstieg arboviraler Infektionen im letzten Jahrzehnt, wobei Dengue-, Chikungunya- und Zika-Virus-Infektionen zwischen 2013 und 2018 fast so häufig waren wie Malaria. Ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten zeigte ein virales Syndrom mit oder ohne Hautausschlag, bei dem der ätiologische Erreger nicht identifiziert werden konnte, was die Lücken in unserer aktuellen Teststrategie verdeutlicht.

Die Diagnose von Atemwegsviren, darunter SARS-CoV-2, Influenza und Respiratory Syncytial Virus (RSV), wird bei der Konsultation von Reiserückkehrern in der Notaufnahme (ED) häufig übersehen, obwohl die Übertragung entweder ein Jahr lang in tropischen Ländern oder während des Virus erfolgt die Regenzeit, begleitet von Malaria. Rickettsien-Erkrankungen, wie zum Beispiel Fleckfieber oder Buschtyphus, machten in einem kürzlich erschienenen Artikel 2 % der fieberhaften Reiserückkehrer aus, sind aber im Diagnoseprozess von Patienten, die die Notaufnahme aufsuchen, außerordentlich gefragt. Einige dieser Patienten mit Rickettsienerkrankungen hatten keinen charakteristischen Schorf. Auch hämorrhagisches Fieber und insbesondere Lassa-Fieber, dessen Prävalenz in Nigeria in den letzten Jahren zugenommen hat, werden selten getestet.

Es ist daher eine offene Frage, ob eine umfassendere und systematischere Strategie für mikrobiologische Labortests die Anzahl der Diagnosen und damit die Behandlung von Patienten in dieser Population verbessern könnte. Tatsächlich ist die Verbesserung unserer Diagnosestrategie von entscheidender Bedeutung, da das Fehlen einer präzisen Diagnose bei vielen dieser Patienten die Umsetzung geeigneter diagnostischer Therapiemaßnahmen verhindert. Zu diesen Maßnahmen gehören selbstverständlich antimikrobielle Behandlungen, aber auch ergänzende Untersuchungen, spezielle Überwachungen und die Einleitung einer Nachsorge bei akuten oder chronischen Infektionen. Tatsächlich stellt der Besuch dieser fieberhaften Reisenden in der Notaufnahme eine einzigartige Gelegenheit dar, auf chronische Virusinfektionen (wie HIV, Hepatitis B und C) sowie auf akute Hepatitis aufgrund von HAV oder HEV zu untersuchen, was bei dieser Gruppe von Reisenden besonders der Fall ist in Gefahr.

Zu den möglichen Maßnahmen zählen auch Isolationsmaßnahmen oder Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit wie etwa eine Meldepflicht. Obwohl epidemiologische Überwachungssysteme und Meldepflichten für Denguefieber, Chikungunya und andere Arboviren eingeführt wurden, bleibt die Zahl der gemeldeten Fälle im französischen Mutterland niedrig und wird wahrscheinlich unterschätzt. Diese begrenzten Tests bei zurückkehrenden Reisenden beeinträchtigen unsere Fähigkeit, kryptische Übertragungen dieser Krankheiten zu erkennen. Auch wenn die meisten dieser Infektionen selbstlimitierend sind, ist die Verbesserung der Erkennung dieser arboviralen Infektionen von entscheidender Bedeutung, da ihre Überträger, insbesondere Aedes albopictus, mittlerweile saisonal oder ganzjährig in verschiedenen französischen Metropolregionen präsent sind. Somit könnten infizierte Patienten möglicherweise lokale Übertragungen von Arboviren begünstigen, was die Notwendigkeit verbesserter Diagnosetools in Großstadtkrankenhäusern unterstreicht.

Darüber hinaus ist der derzeitige Diagnoseansatz für Tropenfieber kaum geeignet, Ausbrüche im Zusammenhang mit einer neuen oder erneut auftretenden Infektionskrankheit zu erkennen und die Gesundheitsbehörden umgehend zu alarmieren. Obwohl die Diagnose viraler hämorrhagischer Fieber beispielsweise bei Reiserückkehrern unwahrscheinlich ist, erlaubt der aktuelle Diagnoseansatz nicht die frühzeitige Diagnose eines Ausbruchs, insbesondere bei Patienten mit Pauci-Symptomen. Andere neu auftretende Infektionskrankheiten, wie das jüngste Beispiel der Affenpocken zeigt, werden vor einem Ausbruch nie routinemäßig untersucht. Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass Affenpocken in Frankreich möglicherweise in geringen Mengen im Umlauf waren, bevor die Warnung ausgesprochen wurde.

Dieses Projekt zielt daher darauf ab, die klinischen Auswirkungen einer systematischen Diagnosestrategie für Patienten zu bewerten, die nach der Rückkehr aus den Tropen wegen Fieber die Notaufnahme aufsuchen. Um diese Teststrategie zu evaluieren, schlagen die Forscher die Durchführung einer multizentrischen, Cluster-randomisierten Studie vor, in der der Pflegestandard mit einem systematischen mikrobiologischen Diagnosealgorithmus verglichen wird, der dem Pflegestandard hinzugefügt wurde.

Wie oben erläutert, gibt es in der Notaufnahme weder einen etablierten Versorgungsstandard noch Richtlinien für den diagnostischen Ansatz eines Reiserückkehrers mit Fieber. Literatur ist vorhanden, besteht jedoch größtenteils aus Expertenrat. Tatsächlich ist Fieber bei einem Reiserückkehrer eine komplexe Erkrankung mit mehreren möglichen Diagnosen. Das diagnostische Vorgehen in der Notaufnahme ist individualisiert, sehr heterogen und oft durch zeitliche Einschränkungen begrenzt.

Aus diesem Grund handelt es sich bei dem vorgeschlagenen Design um eine Cluster-randomisierte Studie zum Vergleich von Standard of Care (SoC) mit Standard of Care sowie einem systematischen mikrobiologischen Diagnosealgorithmus.

Während der Interventionsperioden wird dieser Algorithmus dem SoC für jeden Reisenden hinzugefügt, der aus tropischen Ländern zurückkehrt und sich mit in der Notaufnahme gemessenem Fieber vorstellt.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass dieses Projekt:

1. Verbesserung der Diagnose tropischer und neu auftretender Infektionskrankheiten bei Patienten mit Fieber, die aus tropischen Ländern zurückkehren, durch einen systematischen mikrobiologischen Diagnoseansatz
2. Durch die Bereitstellung einer mikrobiologisch bestätigten Diagnose optimieren Sie das klinische Management von Patienten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zusätzlicher Untersuchungen, spezifischer Überwachung, gezielter Nachsorge, Isolationsmaßnahmen und antimikrobieller Behandlung und verbessern so die klinischen Ergebnisse der Patienten
3. die Anwendung öffentlicher Gesundheitsmaßnahmen bei Infektions- und Tropenkrankheiten verstärken, einschließlich der obligatorischen Meldung an die regionale Gesundheitsbehörde, und so die nationale Überwachung ausgewählter Krankheiten verbessern
4. Bereitstellung von Instrumenten für die Früherkennung neu auftretender Infektionskrankheiten für die teilnehmenden Zentren, damit diese an der Überwachung und Frühwarnung bei jedem Auftreten teilnehmen können. Tatsächlich ist dieses Protokoll durch den Einsatz und die Evaluierung innovativer und vielseitiger Diagnosetools an die schnelle Hinzufügung eines oder mehrerer zusätzlicher Primerpaare in die Diagnosestrategie im Falle eines neuen Auftretens oder Wiederauftretens einer Infektionskrankheit angepasst.

Schließlich könnten die vorgeschlagene mikrobiologische Diagnosestrategie und die genaue Analyse der mikrobiologisch bestätigten positiven Diagnose in dieser Studie künftige Leitlinien für das Screening von Infektions- und Tropenkrankheiten bei fieberhaften Reiserückkehrern beeinflussen.

Die Forscher planen, Patienten einzubeziehen, die innerhalb von 28 Tagen nach der Rückkehr aus tropischen Regionen wegen Fieber in die Notaufnahme gehen und weder an Sepsis (qSOFA < 2) leiden noch einen sofortigen Krankenhausaufenthalt benötigen.

Patienten werden in die Notaufnahme aufgenommen, da sie in der Regel weniger untersucht werden als in anderen Kontexten, beispielsweise einer speziellen ID-Konsultation. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Patienten, die eine Notaufnahme in Anspruch nehmen möchten, in der Regel gebrechlicher oder anfälliger sind als andere Patienten. Sie gehen in die Notaufnahme, weil sie oft nichts von den Konsultationen zu tropischen Pathologien wissen und manchmal auch, weil sie keinen Hausarzt haben. Daher stellt der Besuch in der Notaufnahme eine hervorragende Gelegenheit dar, diese Patienten wieder in einen angemessenen Pflegeplan einzubeziehen. Patienten werden in anderen Kontexten, beispielsweise in der Ambulanz für Infektionskrankheiten, nicht einbezogen, da der Versorgungsstandard in diesen Einrichtungen möglicherweise anders ist als in Notaufnahmen.

• Als Fieber gilt eine in der Notaufnahme gemessene Trommelfelltemperatur über 38 °C.
• Der Grenzwert von 28 Tagen basiert auf der Tatsache, dass die meisten Arboviren, Atemwegsviren und hämorrhagischen Fieber eine kombinierte Inkubations- und Nachweiszeit von weniger als 28 Tagen haben.
• Tropische Regionen werden als alle Regionen definiert, die zwischen dem Wendekreis des Krebses und dem Wendekreis des Steinbocks liegen.
• Patienten mit Sepsis (qSOFA ≥ 2) oder Patienten, die einen Krankenhausaufenthalt benötigen, werden nicht einbezogen, da sie während des Krankenhausaufenthalts normalerweise schnellen Zugang zu einer breiten Palette diagnostischer Tests haben und häufiger untersucht werden als Patienten, die keinen Krankenhausaufenthalt benötigen. Quick SOFA wird häufig als Score für Sepsis verwendet.

Standardversorgung ist der Standard-Diagnoseansatz für Reiserückkehrer mit Fieber. Dazu gehört die standardmäßige klinische Beurteilung eines Patienten mit der Erfassung der Krankengeschichte, der Reisegeschichte, der körperlichen Untersuchung usw. Neben reisebedingten Infektionen sollten bei kranken Reisenden auch kosmopolitische Fieberursachen in Betracht gezogen werden, ebenso wie nichtinfektiöse Fieberursachen wie z.B. Venenthrombose, allergisches Fieber, Krebs usw. Der Pflegestandard für die Diagnose eines Patienten mit Fieber ist daher komplex und heterogen unter den Patienten.

Bezüglich der Laboruntersuchungen gibt es für diese Patienten abgesehen von systematischen Malariatests keine spezifischen Richtlinien. Die Standardversorgung umfasst in der Regel einen systematischen Malaria-Dünnabstrich +/- Antigentest +/- qPCR, je nach Zentrum und lokalen Kapazitäten eine Probe auf Symptome der oberen Atemwege, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs auf abnormale Auskultation usw.

Im Rahmen dieser Studie wird für alle in den Kontrollzeitraum und den Interventionszeitraum einbezogenen Patienten an Tag 4 +/- 1 ein Nachuntersuchungsbesuch bei einem Spezialisten für Infektionskrankheiten geplant.

Der Nachuntersuchungsbesuch ermöglicht es Ärzten, dem Patienten eine Diagnose zu stellen, wenn eine Diagnose bestätigt wurde, und die anschließende Diagnose und therapeutische Behandlung des Patienten zu organisieren. Für die Nachuntersuchung wurde der Tag 4 +/-1 gewählt, da dadurch gewährleistet ist, dass der ID-Spezialist Zugang zu den meisten im Diagnosealgorithmus enthaltenen mikrobiologischen Untersuchungen hat, sowohl in der Kontroll- als auch in der Interventionsperiode, und diese einhält die Empfehlung, alle Patienten mit einer Malariadiagnose für die Überwachung an Tag 3 aufzusuchen.

Die Teststrategie, die im Rahmen dieser Studie evaluiert wird, umfasst Tests, die in allen Zentren durchgeführt werden, um während der Folgekonsultation mit dem ID-Spezialisten verfügbar zu sein, sowie spezielle Tests, die nachträglich in einem Zentralkrankenhaus (Bichat) durchgeführt werden -Claude Bernard).