Studie zu NMS-03597812 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose einer refraktären/rezidivierenden (R/R) AML gemäß ELN-Empfehlung 2022:

Phase Ia

• Eskalation der Einzelwirkstoffdosis von NMS-03597812: R/R AML-Patienten, die die Standardtherapie ausgeschöpft haben: a) zuvor fitte Patienten für eine intensive Chemotherapie (IC): haben bei mindestens einem IC-Zyklus in der Erstlinientherapie versagt oder b) zuvor ungeeignet IC: mindestens 2 Zyklen einer Kombinationstherapie mit Hypomethylierungsmitteln (HMA)/Venetoclax oder mindestens 4 Zyklen einer HMA-Monotherapie haben versagt; c) Bei den Patienten müssen alle anderen zugelassenen Therapien, für die sie in Frage kommen, einschließlich FLT3-Inhibitoren, IDH1/2-Inhibitoren und CD33-gerichteter Therapie, versagt haben

Phase Ib

• Kohorte A: Einzelwirkstoff bei R/R AML TP53mt-Patienten, die die Standardtherapie ausgeschöpft haben: a) zuvor ungeeignet für eine intensive Chemotherapie (IC): mindestens 2 Zyklen einer HMA/Venetoclax-Kombinationstherapie oder mindestens 4 Zyklen einer HMA-Monotherapie haben versagt; b) Bei den Patienten müssen alle anderen zugelassenen Therapien, für die sie in Frage kommen, einschließlich FLT3-Inhibitoren, IDH1/2-Inhibitoren und CD33-gerichteter Therapie, versagt haben
• Kohorte B: Einzelwirkstoff bei R/R AML TP53wt-Patienten, die die Standardtherapie ausgeschöpft haben: a) Patienten, die zuvor für eine intensive Chemotherapie (IC) geeignet waren: bei denen mindestens ein IC-Zyklus in der Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist, oder b) die zuvor nicht für IC geeignet waren: mindestens 2 Zyklen einer HMA/Venetoclax-Kombinationstherapie oder mindestens 4 Zyklen einer HMA-Monotherapie versagten; c) Bei den Patienten müssen alle anderen zugelassenen Therapien, für die sie in Frage kommen, einschließlich FLT3-Inhibitoren, IDH1/2-Inhibitoren und CD33-gerichteter Therapie, versagt haben
• Erwachsene (Alter ≥ 18 Jahre) Patienten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Sofern nicht mit dem Sponsor vereinbart, sollte der Abstand zur vorherigen Antitumorbehandlung mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten betragen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff
• Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Therapie müssen auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 abgeklungen sein
• Ausreichende Organfunktion
• Es muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung oder echte Abstinenz angewendet werden. Weibliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder, wenn die Patientin im gebärfähigen Alter ist, einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Therapie und in den folgenden 210 Tagen nach Absetzen der Studienbehandlung zustimmen. Da NMS-03597812 möglicherweise CYP3A4 induziert, müssen Frauen im gebärfähigen Alter darauf hingewiesen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva ihre Wirksamkeit verlieren könnten, und müssen eine alternative Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder einer hochwirksamen Empfängnisverhütung oder echter Abstinenz während des Therapiezeitraums und in den folgenden 120 Tagen zustimmen, wenn männliche Patienten in diesem Zeitraum nach Absetzen der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten müssen.
• Fähigkeit, Kapseln intakt zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen)
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienindikationen oder -verfahren einzuhalten
• Unterzeichnetes und datiertes, von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) oder dem Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einverständnisformular, aus dem hervorgeht, dass sich der Patient der neoplastischen Natur seiner Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren und den Untersuchungscharakter informiert wurde der Therapie, mögliche Vorteile, Nebenwirkungen, Beschwerden, Risiken und alternative Behandlungen.

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Einschreibung in eine andere interventionelle klinische Studie, es sei denn, sie nimmt nur an der Überlebensbeobachtung teil
• Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) beträgt >20×10^3/Mikroliter (μL). Patienten können jedoch vor Beginn der Studienbehandlung mit Hydroxyharnstoff und/oder Leukapherese behandelt werden, um die Leukozytenzahl auf ≤ 20×10^3/μL zu senken und so für die Dosierung des Studienmedikaments in Frage zu kommen.
• Diagnose einer akuten Promyelozytären Leukämie oder einer BCR-ABL-positiven Leukämie
• Derzeit aktive zweite bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder kegelbiopsiertem in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und/oder oberflächlichem Blasenkrebs.
• Patienten mit bekannter Leukämiebeteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn und/oder anhaltende nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad ≥2 im Zusammenhang mit der Transplantation
• Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die eine immunsuppressive Behandlung erfordert
• Patienten mit einem QTcF-Intervall ≥ 470 Millisekunden oder mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. unkontrollierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypokaliämie, verlängertes QTc-Intervall in der Vorgeschichte oder langes QT-Syndrom in der Familienanamnese). Bei Patienten, die eine Behandlung mit Begleitmedikamenten erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, muss ein Ersatz durch eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Ersatz oder Abbruch klinisch nicht möglich ist, sollte vor der Aufnahme eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Bewertung durchgeführt werden.
• Schwangerschaft. Bei allen Patientinnen mit reproduktivem Potenzial muss innerhalb des Screening-Zeitraums vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorliegen.
• Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der Studienbehandlung.
• Bekannte aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Gastrektomie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden.
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente mit Antazida erhalten (Protonenpumpenhemmer sind strengstens verboten; Calciumcarbonat-Antazida sind nur 6 Stunden vor einer Dosis oder 1 Stunde danach erlaubt). Hinweis: Das Ausschlusskriterium gilt nicht für die optionale Backfill-Kohorte zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Antiazida.
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 (mit Ausnahme von Azol-Antimykotika) und CYP2C9 sind und nicht durch eine alternative Therapie ersetzt werden können.
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, die empfindliche Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 und CYP2B6 sind und ein enges therapeutisches Fenster haben, das nicht durch eine alternative Therapie ersetzt werden kann. Arzneimittel mit breiten therapeutischen Indizes können weiterhin akzeptabel sein.
• Patienten, die gleichzeitig starke oder mittelstarke P-gp-Inhibitoren einnehmen, die nicht durch eine alternative Therapie ersetzt werden können.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn das Strahlenportal jedoch ≤5 % der Knochenmarkreserve abdeckt, kann der Patient unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie aufgenommen werden.
• Vorgeschichte einer nekrotischen Pankreatitis oder einer akuten schweren Pankreatitis, die einen medizinischen Eingriff und/oder einen Krankenhausaufenthalt erforderte, in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.

HINWEIS: Möglicherweise gelten andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien.