Registrieren Sie sich für Patienten mit Schilddrüsenhormonresistenz. (DEEPTYPE)

Schilddrüsenhormone (TH) sind für die Entwicklung und Funktion des Gehirns von entscheidender Bedeutung. Ein Mangel an fetalem Schilddrüsenhormon (TH) wurde mit einer erheblichen psychomotorischen Retardierung bei Kindern in Verbindung gebracht, die in Regionen mit unzureichender Jodversorgung geboren wurden. Eine unzureichende postnatale Produktion von Schilddrüsenhormonen (TH) kann zu geistigen und motorischen Behinderungen führen. Diese können durch eine L-Thyroxin (T4)-Supplementierung bei Kindern mit angeborener Hypothyreose unmittelbar nach der Geburt verhindert werden.

Bei einem gestörten Transport von Schilddrüsenhormonen in das Hirngewebe oder bei defekten lokalen Schilddrüsenhormonrezeptoren ist jedoch die zerebrale Wirkung dieser Hormone trotz ausreichender Schilddrüsenhormonproduktion beeinträchtigt. Solche Erkrankungen können auf Mutationen in SLC16A2 zurückzuführen sein, das den Monocarboxylattransporter 8 (MCT8) kodiert, oder auf THRA, das für den Schilddrüsenhormonrezeptor Alpha (THRα) kodiert. THRα wird häufig im Zentralnervensystem (ZNS) exprimiert. In beiden Fällen führt das Fehlen einer lokalen TH-Wirkung zu schwerer geistiger Behinderung, Entwicklungsverzögerung, Bewegungsstörungen und vermindertem Gehirnvolumen. Im Gegensatz zu den Ergebnissen, die bei angeborener Hypothyreose beobachtet wurden, waren Behandlungsversuche mit TH-Substitution bei der Vorbeugung des neurologischen Phänotyps bei diesen Kindern unwirksam.

Das gesamte genotypische und phänotypische Spektrum dieser Kinder muss noch erforscht werden. Es wird erwartet, dass beide Erkrankungen deutlich unterdiagnostiziert werden, da das Bewusstsein für diese Differenzialdiagnosen in der pädiatrischen Gemeinschaft nach wie vor begrenzt ist. Da die Standard-Screening-Parameter wie das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) nicht verändert werden, wird die Erkrankung häufig übersehen und meist nur „zufällig“ durch Next-Generation-Sequenzierung diagnostiziert.

Die einzige endokrine Unregelmäßigkeit ist eine relative Erhöhung von 3,3',5-Triiodthyronin (T3) im Vergleich zu T4. Dies ist jedoch kein Parameter, der routinemäßig gemessen wird. Häufiger sind die Konzentrationen der freien Plasmakonzentrationen dieser Hormone, z.B. fT3 und fT4 werden gemessen.

Bisher wurden nur Patienten mit Mutationen in den kodierenden Regionen der jeweiligen Loci beschrieben. Es kann davon ausgegangen werden, dass Mutationen in den nicht-kodierenden regulatorischen Regionen zu einer Störung der gewebespezifischen TH-Wirkung im MCT8/THRα-defizienten Gehirn führen. In ähnlicher Weise wurden kürzlich Störungen der Genexpression aufgrund mutierter regulatorischer Enhancer-Sequenzen bei anderen endokrinen Erkrankungen festgestellt, darunter angeborener Diabetes und Entwicklungsstörungen des Gehirns.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, die diagnostische Ausbeute für MCT8- und THRα-Mängel zu verbessern, indem das fT3/fT4-Verhältnis im Serum als potenziell anspruchsvollerer Screening-Parameter verwendet wird. Darüber hinaus werden die Forscher die genomische Regulation beider Gene untersuchen. Das Patientenregister „DEEPTYPE“ dient der umfassenden Dokumentation retrospektiver und prospektiver klinischer Daten identifizierter Kinder mit kodierenden oder nicht-kodierenden Mutationen. Dies wird es den Forschern ermöglichen, Patienten mit nicht-kodierenden Mutationen zu identifizieren und Patienten mit milderen Phänotypen zu entdecken, die nur eine Untergruppe der Symptome aufweisen, die bei beiden „klassischen“ Erkrankungen auftreten.