Resonanzfrequenz-rTMS: Ein neuartiger Ansatz zur gezielten Schaltkreismodulation bei schweren depressiven Störungen (R01RF)

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine wirksame Behandlung für schwere depressive Störungen (MDD), die Ansprechraten sind jedoch von Person zu Person sehr unterschiedlich. Man geht davon aus, dass die klinische Verbesserung durch rTMS auf die Aktivierung eines gezielten stimmungsregulierenden Schaltkreises zurückzuführen ist. Diese innovative Studie zielt darauf ab, die Einbindung des Zielschaltkreises durch Stimulation bei der optimalen Resonanzfrequenz (RF) einer Person zu verbessern. Die Schaltkreiskonnektivität wird durch Schwingungen an einem oder mehreren RFs aufrechterhalten, die für diesen Schaltkreis für diese Person spezifisch sind. Die Personalisierung der Stimulationsfrequenz bietet die Möglichkeit, die Wirksamkeit der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) zu optimieren, es gibt jedoch keine Methode, um die optimale RF für die rTMS-Behandlung patientenspezifisch zu ermitteln. Die Forscher entwickelten eine neuartige „Abfrage“-Methode der rTMS-Elektroenzephalographie (TMS-EEG), die RFs identifiziert, indem sie den Grad der Resonanz untersucht, die durch Stimulationsfrequenzen von 5–18 Hz für einen Zielschaltkreis mit Ursprung im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) induziert wird. Die Frequenzen werden dann auf der Grundlage ihrer Resonanzeigenschaften (Grad, in dem sie die Konnektivität im Zielkreis erhöhen) eingestuft und die Frequenz mit dem höchsten Rang wird identifiziert. Die Pilotdaten deuten darauf hin, dass die MDD-Behandlung bei maximaler RF (rTMSRF-MAX) die Konnektivität schnell verändert und zu einer frühen Symptomverbesserung führt, was eine vorläufige Unterstützung für einen RF-basierten personalisierten Ansatz für rTMS bietet.

Dieses Projekt wird ein mechanistisches Verständnis und eine Validierung des RF-Ansatzes anhand von drei Zielen und Hypothesen liefern:

1. Stellen Sie die Zuverlässigkeit einer Methode zur HF-Bestimmung in einem DLPFC-basierten Zielschaltkreis fest. H1: Die RF-Medianwerte und -Rankings einer Person bleiben über wiederholte Messungen hinweg stabil.
2. Demonstrieren Sie mit der rTMSRF-MAX-Stimulation eine überlegene neurophysiologische Einbindung des Zielkreislaufs. H2: rTMSRF-MAX wird mit einem stärkeren Anstieg der Konnektivität in einem linken DLPFC-basierten Zielkreis verbunden sein als rTMS bei der niedrigsten Resonanzfrequenz (rTMSRF-MIN).
3. Vergleichen Sie die neuroanatomische Verteilung und den Grad der Zielkreiseinbindung durch rTMS RF-MAX- und rTMS RF-MIN-Stimulation. H3: Die Lokalisierung der EEG-Quelle im gesamten Gehirn wird nach rTMSRF-MAX und rTMSRF-MIN eine deutliche Verteilung und einen deutlichen Grad der regionalen Gehirnaktivierung zeigen, wobei rTMSRF-MAX Schaltkreise besser einbezieht, von denen zuvor berichtet wurde, dass sie mit der Reaktion auf Antidepressiva zusammenhängen.

rTMS wird typischerweise mit einer Frequenz von 10 Hz an den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) verabreicht und im naturalistischen Setting liegen die Ansprechraten zwischen 41 und 56 %. Es besteht ein dringender ungedeckter Bedarf, die Ergebnisse der rTMS-Behandlung bei MDD zu verbessern, da die Patienten, die sie erhalten, am chronischsten und schwersten erkrankt sind und das höchste Risiko für vollendeten Suizid haben.

MDD wird zunehmend als eine Störung der Schaltkreise des Gehirns und nicht einzelner Hirnregionen konzeptualisiert. Das Fehlen einer klinischen Reaktion auf die rTMS-Behandlung wird als ein Versäumnis verstanden, die Schaltkreise des Gehirns über die Stimulationsstelle zu aktivieren. Es wurde deutlich, dass sich die Auswirkungen von rTMS über das Stimulationsziel hinaus ausbreiten und ein Netzwerk von Regionen mit starken funktionellen Verbindungen zum Stimulationsort beeinflussen. Der therapeutische Nutzen von rTMS scheint teilweise auf der Modulation weit verbreiteter Netzwerkfunktionen zu beruhen. Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass das klinische Ergebnis einer standardmäßigen 10-Hz-rTMS-Behandlung am zuverlässigsten durch rTMS-induzierte Änderungen der elektroenzephalographischen (EEG) Netzwerkkonnektivität und nicht durch Änderungen der Oszillationsleistung vorhergesagt wurde. Insbesondere zeigten die Forscher, dass die Ähnlichkeit der Frequenzspektren im Alpha-Band (Alpha-Spektralkorrelation, eine Konnektivitätsmetrik) zwischen den Frontal- und Parietalregionen nach einer einzelnen 3.000-Puls-Sitzung mit 10-Hz-rTMS ein robuster Prädiktor für das Ergebnis nach einem war Vollständiger Verlauf der rTMS-Behandlungen.

Die Forschung zur Verbesserung der rTMS-Ergebnisse hat sich auf einen Ansatz der „personalisierten Medizin“ konzentriert, bei dem die rTMS-Stimulationsparameter angepasst werden, um die Einbindung der Gehirnschaltkreise auf individueller Basis zu verbessern. Ein Ansatz zur Verbesserung der Schaltkreiseinbindung bestand darin, die neuroanatomische Region anzupassen, auf die die Stimulation ausgeübt wird. Dieser Ansatz basiert auf Erkenntnissen, die die Bedeutung der DLPFC-Konnektivität zu tieferen Strukturen (z. B. subgenual anterior cingulate) betonen, und Metaanalysen von Bilddaten, die darauf hindeuten, dass unterschiedliche Symptombiotypen von MDD möglicherweise bevorzugt auf verschiedene Stimulationsregionen von Interesse (ROIs) reagieren Die Innovation dieses Vorschlags besteht darin, die Häufigkeit der Stimulation als Grundlage für personalisiertes rTMS zu untersuchen. Es wurde berichtet, dass die MDD-Behandlung bei Stimulationsfrequenzen von 1–50 Hz wirksam ist, aber einige Personen reagieren möglicherweise auf die Behandlung bei einer Frequenz, bei einer anderen jedoch nicht. Während personalisiertes ROI-Targeting systematisch erforscht wird, ist individualisiertes Frequenz-Targeting weitgehend unerforscht. Dies ist überraschend, da eine unmittelbare Wirkung von rTMS darin besteht, dass Schwingungen im darunter liegenden Kortex an die Stimulationsfrequenz angepasst werden. Änderungen der Schwingungen breiten sich schnell über Gehirnnetzwerke auf verwandte Gehirnregionen aus und können mit dem therapeutischen Mechanismus von rTMS in Zusammenhang stehen. Die Stimulationsfrequenz stellt daher einen wichtigen Parameter dar, der bei der Untersuchung von Möglichkeiten zur Verbesserung der rTMS-Wirksamkeit bei MDD berücksichtigt werden muss.

Die Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass die rTMS-Stimulation bei der RF eines Individuums für alle Patienten einen größeren therapeutischen Nutzen bringen könnte als die Stimulation bei einer einzigen gemeinsamen Frequenz (d. h. 10 Hz). Die Forscher entwickelten eine neuartige Methode, die die Identifizierung von RFs innerhalb eines spezifischen Netzwerks für jede Person ermöglicht. Diese Methode basiert auf einem TMS-EEG-Frequenzabfrageparadigma, das die Resonanzeigenschaften von Frequenzen bis zu 18 Hz in an L DLPFC angeschlossenen Schaltkreisen untersucht. Die Forscher verwendeten dieses TMS-EEG-Abfrageparadigma, um die maximale RF (RFMAX) bei 56 MDD-Patienten vor Beginn ihrer ersten rTMS-Behandlung zu bestimmen. Während 10 Hz für einige Patienten ein RFMAX war, lag der RFMAX bei 73 % außerhalb des Alpha-Bandes und damit weit entfernt vom 10-Hz-Stimulationsprotokoll, das einen gängigen Praxisstandard für die rTMS-Behandlung darstellt. Dies deutet darauf hin, dass viele Patienten möglicherweise von einem RF-Behandlungsansatz profitieren könnten.

Die Pilotarbeit legt nahe, dass die HF-Stimulation signifikante Veränderungen sowohl der MDD-Symptome als auch der Schaltkreiskonnektivität unter Beteiligung des linken DLPFC hervorruft. Um die klinische Bedeutung des RF-rTMS-Behandlungsansatzes (rTMS RF) zu testen, untersuchten die Forscher die Auswirkungen der RFMAX-Stimulation auf die frühe Symptomverbesserung (ESI) bei Patienten mit MDD. ESI tritt häufig nach 10 täglichen rTMS-Behandlungssitzungen bei MDD auf; Unsere Gruppe und andere haben gezeigt, dass dies mit einer hohen Wahrscheinlichkeit eines vollständigen klinischen Ansprechens am Ende eines vollständigen Behandlungszyklus verbunden ist. In einer prospektiven Pilotstudie erhielten 56 Probanden 10 (einmal täglich) rTMS-Sitzungen mit entweder maximalem RF (rTMSRF-MAX) (N=23) oder einer Häufigkeit, die nicht dem höchsten RF-Rang (non-RF) entsprach (N). =33) Die Konnektivität in einem linken DLPFC-basierten Kreislauf (gemessen mit dem EEG Spectral Correlation Coefficient [SCC]) zeigte mit rTMSRF-MAX einen signifikant stärkeren Anstieg als depressive Symptome ohne RF-Stimulation (gemessen mit dem Patient Health Questionnaire-9). PHQ-9) verbesserte sich im Durchschnitt um 32 %, deutlich stärker als die Gruppe der Patienten, die eine Standard-rTMS-Behandlung erhielten (13 %, T-Test p = 0,03). Diese vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass die TMS-EEG-Abfragemethode verwendet werden kann, um einzelne RFs zu identifizieren, die eine stärkere Einbindung eines Zielschaltkreises bewirken, und dass dies zu einer stärkeren Symptomverbesserung als die herkömmliche rTMS-Stimulation führen kann.

Weitere vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die HF-Stimulation zuverlässig einen bestimmten Schaltkreis im Gehirn aktiviert. Bei den 23 Probanden, die sich einer HF-Behandlung unterzogen, wurde eine erhöhte Konnektivität (gemessen anhand der spektralen EEG-Korrelationskoeffizienten) zwischen der Stimulationsstelle im linken DLPFC (angezeigt durch die F3-Elektrode) und den Elektroden in den bilateralen präfrontalen und linken parietalen Regionen beobachtet. Diese Regionen stellen den empirisch abgeleiteten Zielkreis dar, den die Forscher im zweiten Ziel unseres Vorschlags untersuchen werden.

Die Ergebnisse dieser Pilotstudien liefern überzeugende Beweise dafür, dass die Untersuchung der Auswirkungen unterschiedlicher Stimulationsfrequenzen auf eine einzelne neuroanatomische Region (linkes DLPFC) physiologische Daten über einen Zielkreislauf aufdeckt, die zur Personalisierung der rTMS-Behandlung durch Auswahl einer Stimulationsfrequenz genutzt werden können, die dazu führt frühe Veränderungen in der Konnektivität und Symptomverbesserung. Es bedarf jedoch eines besseren mechanistischen Verständnisses und einer Validierung des RF-Ansatzes, bevor dieser als klinische Methode eingesetzt werden kann. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt könnten das Ziel eines personalisierten medizinischen Ansatzes zur rTMS-Behandlung erheblich vorantreiben. Studiendesign Die Forscher identifizieren die individuellen Resonanzfrequenzen (RF) des Teilnehmers durch eine Reihe von Impulsfolgen zwischen 5 und 18 Hz in Intervallen von insgesamt 0,5 Hz aus 27 einzigartigen Frequenzen, die in zufälliger Reihenfolge geliefert werden. Der gesamte Vorgang dauert 35 Minuten. Die Ermittler werden dieses Verfahren innerhalb von 3 Tagen dreimal durchführen, 1 Verfahren pro Tag. Die Sitzungen werden im Abstand von 48 Stunden stattfinden. Anschließend ermitteln die Forscher die optimale Resonanzfrequenz, indem sie alle abgefragten Frequenzen nach dem Grad der hervorgerufenen Konnektivitätsänderungen innerhalb des definierten Zielkreises ordnen. Die optimale RF (RFMAX) ist die Stimulationsfrequenz, die hinsichtlich der Konnektivitätssteigerung (RFMAX) am höchsten ist. RFMIN ist die Frequenz mit dem niedrigsten Rang. Anschließend werden die Teilnehmer sechs rTMS-„Behandlungssitzungen“ unterzogen: zwei bei RFMAX, zwei bei RFMIN, zwei bei 10 Hz in zufälliger Reihenfolge. Die beiden Sitzungen mit der gleichen Häufigkeit werden am selben Tag durchgeführt, getrennt durch eine einstündige Pause. Die Sitzungen werden im Abstand von 48 Stunden stattfinden.