Eine Phase-II-Studie zu Ivonescimab in Kombination mit Cadonilimab und Chemotherapie bei kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung studienbezogener Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Im Alter von 18–80 Jahren;
• Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;
• histologisch oder zytologisch bestätigter ES-SCLC gemäß dem VALG-Staging-System der American Veterans Cancer Association;
• Arm 1: Probanden, die zuvor keine systemische Therapie gegen SCLC im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben; Oder Patienten, die eine endgültige Radiochemotherapie gegen kleinzelligen Lungenkrebs im begrenzten Stadium erhalten hatten, aber > 6 Monate später eine Krankheitsprogression zeigten; Arm 2: ES-SCLC-Patienten, bei denen es nach nur einer PD-1/PD-L1-Kombinationschemotherapie zu einer Progression kam und die auf eine vorherige Chemotherapie ansprachen Behandlung (PFS ≥ 3 Monate) wurden nicht mehr als zwei systemische Chemotherapieschemata angewendet;
• Der Prüfer bestätigt das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2;
• Angemessene hämatologische Funktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L, Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L, Hämoglobin >= 90 g/L (ohne Transfusionsanamnese innerhalb von 7 Tagen);
• Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubinspiegel <= 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte <= 2,5-fach ULN bei allen Patienten oder <= 5-fach ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin <= 1,5-faches ULN;
• Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) <= 1,5-fache ULN; Bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sollte INR/PT innerhalb des vom Antikoagulans vorgesehenen Bereichs liegen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Ende der Studie zuverlässige Verhütungsmaßnahmen (wie Intrauterinpessar, Antibabypille und Kondome) anwenden; männliche Probanden im fortpflanzungsfähigen Alter müssen während des Versuchs und 30 Tage nach Ende des Versuchs Kondome zur Empfängnisverhütung verwenden;
• Bereitschaft zur Einhaltung regelmäßiger Nachuntersuchungen und Testanforderungen.
• Die Teilnehmer mussten 10 oder mehr ungefärbte pathologische FFPE-Objektträger (vorzugsweise neu gewonnenes Tumorgewebe) vorlegen, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Medikamentendosis archiviert oder frisch gewonnen wurden. Tumorläsionen, die für eine Frischgewebebiopsie verwendet werden, sollten nicht als RECIST v1.1-Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, sie sind die einzigen messbaren Läsionen. Die Entnahme archivierter Tumorgewebeproben, die älter als 3 Monate waren, war mit Zustimmung des medizinischen Betreuers zulässig, wenn innerhalb des 3. Lebensmonats keine Proben verfügbar waren und eine Biopsie nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko für den Probanden erhöhen könnte . Wenn mehr als 10 Objektträger nicht verfügbar waren, konnte mit Zustimmung des Prüfers auf einige oder alle Objektträger verzichtet werden;
• Die Teilnehmer mussten etwa 10 ungefärbte FFPE-Tumorgewebe-Objektträger zur Erforschung der Wirksamkeit von Biomarkern bereitstellen. Wenn es nicht bereitgestellt werden kann, kann es nach Genehmigung durch den Prüfer befreit werden und hat keinen Einfluss auf die Teilnahme der Teilnehmer an dieser Studie;

Ausschlusskriterien:

• Derzeit Teilnahme an interventioneller klinischer Forschungsbehandlung;

• Für Arm 1: a) Vorherige Immuntherapie, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-PD-1/L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper, Anti-TIGIT-Antikörper, Anti-LAG-3-Antikörper usw.), Immun-Checkpoint Agonisten (z.B. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Antikörper usw.), Immunzelltherapie und jede Behandlung, die auf den Immunmechanismus des Tumors abzielt; b) vorherige systemische antiangiogenetische Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bevacizumab, niedermolekularer TKI usw. Für Arm 2:

  a) PD-1/L1-Inhibitor-Crossover-Therapie: Nach dem Versagen des PD-1/L1-Inhibitors in Kombination mit einer Chemotherapie wurde das Chemotherapieschema geändert und der ursprüngliche PD-1/L1-Inhibitor erneut verabreicht. b) Vorherige Immuntherapie mit Ausnahme von PD-1/L1-Inhibitoren, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-TIGIT-Antikörper, Anti-LAG-3-Antikörper usw., monoklonaler Anti-CTLA-4-Antikörper), Immun-Checkpoint-Agonisten (z. B. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Antikörper usw.), Immunzelltherapie und jede Behandlung, die auf den Mechanismus der Tumorimmunwirkung abzielt. c) vorherige Behandlung mit einem Taxol-Chemotherapeutikum. d) vorherige systemische antiangiogene Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab, niedermolekularer TKI usw.

• Die Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigte, dass der Tumor von wichtigen Blutgefäßen umgeben war oder offensichtliche Nekrosen oder Hohlräume aufwies, und der Prüfer kam zu dem Schluss, dass der Eintritt in die Studie ein Blutungsrisiko mit sich bringen würde.
• aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert (z. B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden, Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
• Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonie/interstitiellen Lungenerkrankung, die eine systemische Glukokortikoidbehandlung erfordert, oder aktueller nichtinfektiöser Pneumonie.
• Vorgeschichte von Hirnstamm-, Meningealmetastasen, Rückenmarksmetastasen oder Kompression. Vorliegen aktiver Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS); Teilnehmer, die zuvor wegen Hirnmetastasen behandelt wurden (z. B. Operation, Strahlentherapie), wurden zugelassen, wenn sie nach der Behandlung mindestens zwei Wochen lang klinisch stabil waren (berechnet ab dem Zeitpunkt der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und die Kortikosteroide abgesetzt wurden 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Teilnehmer mit unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, kein Bedarf an Kortikosteroiden, keine Hirnmetastasen mit einer Größe von > 1,5 cm in der größten Ausdehnung und kein erhebliches prämetastatisches Ödem) waren zur Einschreibung berechtigt
• Vorliegen aktuell unkontrollierter Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, dekompensierter Zirrhose, nephrotischem Syndrom, unkontrollierter Stoffwechselstörung, schwerer aktiver Magengeschwürerkrankung oder Gastritis oder einer psychischen Erkrankung/sozialen Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeiten des Teilnehmers beeinträchtigen würden eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
• Vorgeschichte von Myokarditis, Kardiomyopathie und bösartigen Arrhythmien. Das Vorliegen einer instabilen Angina pectoris, eines Myokardinfarkts, einer Herzinsuffizienz (Funktionsklasse 2 oder höher der New York Heart Association) oder einer Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko), die innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studie einen Krankenhausaufenthalt erforderte Arzneimittel- oder andere Herzbeeinträchtigungen (z. B. unkontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie), die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten; Der Patient litt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikamentendosis an Ösophagusvarizen, schweren Geschwüren, nicht verheilten Wunden, Magen-Darm-Perforationen, Bauchfistel, Magen-Darm-Verschluss, intraabdominellen Abszessen oder akuten Magen-Darm-Blutungen. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, jedes venöse thromboembolische Ereignis von NCI CTCAE Version 5.0 oder höher, ein vorübergehender ischämischer Anfall, ein zerebrovaskulärer Unfall, eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie traten 6 Monate vor der ersten Dosis auf. Eine akute Verschlimmerung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung trat innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis auf, mit Ausnahme von infusionsbedingten Thrombosen, die länger als 4 Wochen auftraten.
• schwere Blutungsneigung oder Koagulopathie in der Vorgeschichte; Klinisch signifikante Blutungssymptome innerhalb eines Monats vor der ersten Medikamentendosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Magen-Darm-Blutungen, Hämoptyse (definiert als Husten oder Husten von ≥ 1 Teelöffel Blut oder einem kleinen Blutgerinnsel oder nur Bluthusten ohne Auswurf und dergleichen). mit Blut im Sputum waren erlaubt), Nasenbluten (ausgenommen Epistaxis und Retraktion von Nasenbluten); Innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis wurde eine kontinuierliche Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulanzientherapie verabreicht.
• Mangelnde Auflösung der Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie, definiert als Nichtrückkehr zu NCI CTCAE Version 5.0 Grad 0 oder 1 oder den in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Werten, mit Ausnahme von Alopezie. Probanden mit irreversibler Toxizität, von der nicht erwartet wurde, dass sie sich durch die Verabreichung des Studienmedikaments verschlimmern (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden. Probanden mit langfristiger strahleninduzierter Toxizität, von der sich nach Einschätzung des Prüfarztes nicht erholt hat, können in die Studie einbezogen werden.
• schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf gleichzeitig bestehende Erkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung; Aktive Infektion (ausgenommen antivirale Therapie gegen Hepatitis B oder Hepatitis C), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische antiinfektiöse Therapie erhalten hatte.
• Vorgeschichte einer Immunschwäche; HIV-Antikörper positiv; Die langfristige Anwendung systemischer Kortikosteroide oder anderer Immunsuppressiva ist im Gange.
• Personen mit bekannter aktiver Lungentuberkulose sollten durch eine klinische Untersuchung (z. B. Sputumtest, Röntgenaufnahme des Brustkorbs usw.) ausgeschlossen werden. Bekannte aktive Syphilis-Infektion.
• Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
• Vorhandensein eines Pleuraergusses, Perikardergusses oder Aszites mit klinischen Symptomen oder einer wiederholten Drainage.
• Personen mit aktiver Hepatitis B (HBsag-positiv und HBV-DNA > 500 Kopien/ml oder höher als die untere Nachweisgrenze); Personen mit aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper-positiv).
• innerhalb von 30 Tagen vor oder innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfarztes) einen größeren chirurgischen Eingriff oder ein schweres Trauma erlitten haben; Kleinere lokale Eingriffe (mit Ausnahme von peripher eingeführten Zentralkathetern und intravenösen Zugangsports) wurden innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis durchgeführt.
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten oder planen, während der Studie einen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff zu erhalten, und können innerhalb von 90 Tagen nach der Behandlung nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.
• bekannte Allergie gegen einen Bestandteil eines Studienmedikaments; Es ist bekannt, dass es in der Vergangenheit zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere monoklonale Antikörper gekommen ist.
• bekannte Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• schwangere oder stillende Frauen.
• Das Vorliegen früherer oder aktueller Erkrankungen, Behandlungen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, eine vollständige Teilnahme an der Studie ausschließen oder die Teilnahme an der Studie möglicherweise nicht im besten Interesse des Probanden ist