Phase-II-Studie zu Asciminib zur Zweitlinienbehandlung der chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Diagnose einer Ph-positiven (mittels Zytogenetik oder FISH) oder BCR-ABL-positiven (mittels PCR) CML in der chronischen Phase und die zuvor eine Therapielinie mit einem TKI erhalten haben.

3. Behandlungsversagen in der Anamnese, definiert als:

   • BCR::ABL1 > 0,1 % bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Erstlinien-TKI
   • Weniger als vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) nach ≥3 Monaten
   • Keine partielle zytogenetische Reaktion nach ≥3 Monaten
   • BCR::ABL1 ≥ 10 % nach 3–6 Monaten
   • BCR::ABL1 ≥ 1 % nach ≥6 Monaten
   • Verlust von CCyR oder Entwicklung von Mutationen oder anderen klonalen Chromosomenanomalien zu jedem Zeitpunkt während der TKI-Behandlung
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

5. Angemessene Endorganfunktion innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis der Asciminib-Behandlung. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren- und Leberfunktionsstörung sind berechtigt, wenn:

   • Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN ohne AST/ALT-Anstieg
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. Für Serumlipase > ULN und ≤ 1,5 x ULN sollte der Wert als nicht klinisch signifikant angesehen werden und nicht mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis verbunden sein
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel

6. Die Auswirkungen von Asciminib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Einnahme und 30 Tage nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Zulässige Verhütungsmethoden:

   • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   • Sterilisation der Frau (chirurgische beidseitige Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
   • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der alleinige Partner für dieses Subjekt sein.
   • Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines intrauterinen Systems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
   • Sexuell aktive Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und 30 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer T315I-Mutation in der Vorgeschichte.
2. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder LVEF < 40 % laut Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition).
3. Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate oder einer instabilen/unkontrollierten Angina pectoris oder einer Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades).
4. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von > 450 Millisekunden (ms) im Basis-Elektrokardiogramm (EKG oder EKG) (unter Verwendung der Fridericia-Formel)

5. Langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem langem QT-Syndrom oder einer der folgenden Punkte:

   • Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP), einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie.
   • Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointes zu verursachen, die nicht abgesetzt oder 7 Tage vor Beginn der Studie durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können.
6. Patienten mit bekannter aktiver Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C.
7. Patienten mit bekannten Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen würden.
8. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Blut- oder Urinschwangerschaftstest oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten (siehe Einschlusskriterien 8)
9. Anamnese einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Jahres nach Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
10. ANC < 500/mm3, Thrombozytenzahl < 50.000 mm3.
11. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von früherem oder begleitendem Basalzell-Hautkrebs und früherem Karzinom in situ, das kurativ behandelt wurde.
12. Der Proband hat eine andere bedeutsame medizinische oder psychiatrische Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie negativ beeinflussen würde.

Die Patienten sollten die Therapie mit Imatinib, Bosutinib, Dasatinib oder Nilotinib oder einer anderen Anti-Leukämie-Therapie (außer Hydroxyharnstoff) mindestens 48 Stunden vor Beginn der Studientherapie abgebrochen haben und sich von etwaigen Toxizitäten aufgrund dieser Therapien mindestens bis zum Grad 1 erholt haben. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff ist unmittelbar vor Studienbeginn erlaubt.