NEoadjuvante Olaparib-Kombinationsstudie zum Eierstockkrebs (NEOCATS)

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, müssen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters einholen und ggf. vor Ort erforderliche Genehmigungen einholen
2. Histologisch nachgewiesener hochgradiger seröser Eierstock-/Eileiterkrebs oder primärer Peritonealkrebs.
3. Chemotherapie-naiv bei hochgradigem serösem Eierstock-/Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkrebs.
4. Die FIGO-Erkrankung im Stadium IVA/B ist nicht für eine primäre Debulking-Operation geeignet, es muss jedoch die Absicht bestehen, mit einer intervallchirurgischen Debulking-Operation fortzufahren, wenn ein Ansprechen auf die Behandlung nachgewiesen wird
5. Bei den Patienten muss eine Krankheit vorliegen, die für präoperative Screening-Biopsien auf zusätzliche translationale Endpunkte geeignet ist, oder es muss ausreichend Archivgewebe für zusätzliche translationale Endpunkte, einschließlich HRR-Signalwegtests, vorhanden sein.
6. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (oder Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist. Der Basisscan muss innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden.
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Körpergewicht >30 kg
9. ECOG-Leistungsstatus 0-1 innerhalb von 7 Tagen nach Studienanmeldung.
10. Lebenserwartung > 4 Monate.

11. Normale Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, einschließlich:

    1. Blutplättchen ≥100x109/L
    2. Hämoglobin ≥10 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    3. ANC ≥ 1,5 x 109/L
    4. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor
    5. AST (SGOT) & ALT (SGPT) ≤2,5×ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤5×ULN sein
    6. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest

12. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, während der gesamten Dauer der Einnahme der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate danach mindestens eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden letzte Dosis Olaparib, für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Bevacizumab und mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab, oder sie müssen während dieser Zeiträume vollständig/wirklich auf jegliche Form von Geschlechtsverkehr verzichten.

    Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin müssen während dieses Zeitraums ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden.

    Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung.

13. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am ersten Tag. Postmenopausal ist definiert als:

    1. Amenorrhoe für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen
    2. Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
    3. Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    4. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von mehr als einem Jahr seit der letzten Menstruation
    5. chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
15. Die Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, Behandlungspläne, Studienbiopsien, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Keimbahn-BRCA1/2-Mutationsträger oder bekannte somatische BRCA1/2-Mutations-assoziierte HGSOC (vor dem Screening)
2. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Triplett-Kombination (Olaparib, Durvalumab, Bevacizumab) zurückzuführen sind.
3. Anwendung einer anderen Krebstherapie, einschließlich systemischer, gezielter Immuntherapie, hormoneller, biologischer, Chemotherapie, anderer neuartiger Wirkstoffe oder Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.
4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung
5. Vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, einschließlich Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm
6. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
7. Hat in den letzten 5 Jahren zuvor eine gezielte PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4-Therapie für diese Krebsdiagnose oder eine andere Krebsdiagnose erhalten.

8. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

   1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
   2. Alle Nebenwirkungen während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
   3. Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von ≤ Grad 2 dürfen sich einschreiben, wenn sie eine geeignete Ersatztherapie stabil erhalten und asymptomatisch sind.
   4. Für die Behandlung einer UE darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden erforderlich gewesen sein, bei erneuter Belastung darf kein erneutes Auftreten einer UE aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich.
9. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter in situ-Zervixkrebs, duktales Brustkarzinom in situ, Stadium 1, Endometriumkarzinom Grad 1 oder andere solide Tumoren (ohne Knochenmarksbeteiligung) kurativ behandelt, ohne Krankheitssymptome seit ≥5 Jahren.
10. Die Patienten schätzten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
11. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
12. Ruhe-EKG, das nach Einschätzung des Prüfarztes auf unkontrollierte, möglicherweise reversible Herzerkrankungen hinweist (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung >470 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom.
13. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).

14. Jede ungelöste Toxizität (NCI CTCAE-Grad ≥2) aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

    1. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Sponsor beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Sponsor eingeschlossen werden.
15. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen.
16. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
19. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
20. Patienten mit einer Kontraindikation für die Anwendung von Bevacizumab, einschließlich des wahrgenommenen Risikos einer Perforation und unkontrollierter Blutung oder Gerinnungsstörung, Patienten mit aktuellen Anzeichen und/oder Symptomen eines Darmverschlusses oder Anzeichen und/oder Symptomen eines Darmverschlusses innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss.
21. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker Cytochrom P450 (CYP) 3A (CYP3A)-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin). , Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe. Ausführliche Informationen finden Sie in Tabelle 3
22. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden. Patienten mit Rückenmarkskompression, sofern nicht davon ausgegangen wird, dass sie hierfür eine endgültige Behandlung erhalten haben und Hinweise auf eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
23. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche. Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) sind, müssen eine nicht nachweisbare Virologie aufweisen. Eine aktive Tuberkulose-Infektion (klinische Beurteilung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde umfassen kann, oder Tuberkulose-Tests gemäß der örtlichen Praxis) ist nicht zulässig.
24. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C). Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers und Fehlen von HBsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
25. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
26. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung

27. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, Reizdarmerkrankung oder andere schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow] einhergehen , rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom) und unter Hormonersatztherapie stabil
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Behandlung bedarf
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studiensponsor
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können

28. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Aufnahmedosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
    3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation).
29. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfers dazu führen würden, dass der Proband nicht für die Teilnahme geeignet ist in diese Studie ein.
30. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.