Hochdosiertes Furmonertinib oder kombiniert mit Chemotherapie bei EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC nach Krankheitsprogression unter EGFR-TKI der dritten Generation

Einschlusskriterien:

• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs;
• Histologisch oder hämatologisch bestätigte EGFR-sensitive Mutationen;
• Entwickelte eine radiologische Progression nach Erstlinien-EGFR-TKI-Monotherapie der dritten Generation ohne weitere nachfolgende systemische Therapie. Die Patienten erhielten Osimertinib oder Almonertinib mindestens 3 Monate lang vor der Progression und wurden 8 Tage vor der Randomisierung abgesetzt. Patienten, die Furmonertinib vor der Progression erhielten, erreichten eine Remission oder einen anhaltenden klinischen Nutzen für mindestens 6 Monate (die Progression erfolgte während oder <6 Monate nach der letzten Progression). Dosis, wenn der EGFR-TKI der dritten Generation als Neoadjuvans/Adjuvans eingesetzt wird; EGFR-TKI gilt als Erstlinienbehandlung); Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder Immuntherapie als neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten hatten, konnten eingeschlossen werden, wenn bei ihnen eine metastasierende/rezidivierende Erkrankung mehr als 6 Monate nach der letzten Behandlung diagnostiziert wurde und eine radiologische Progression nach der EGFR-TKI-Therapie der dritten Generation auftrat;
• Der Patient weist gemäß RECIST 1.1 mindestens eine genau messbare Läsion auf, die während des Screening-Zeitraums zuvor nicht bestrahlt oder biopsiert wurde. Wenn der Patient eine und nur eine messbare Läsion hat, ist eine Gewebebiopsie der Läsion zulässig, wenn der Prüfer feststellt, dass dies nur begrenzte Auswirkungen auf die Läsionserkennung hat, aber eine Basisbildgebung der Läsion sollte nach der Gewebebiopsie durchgeführt werden;
• Alter ≥18 Jahre;
• ECOG 0-1 und hatte sich 2 Wochen vor der Einschreibung nicht verschlechtert;
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen;
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Medikation ein Blutschwangerschaftstest durchgeführt werden, der negativ ausfällt. Unfruchtbare Frauen können Schwangerschaftstests und Verhütungsmittel vermeiden.;
• Kann Studienprotokolle einhalten;
• Der Patient selbst nahm freiwillig teil und unterzeichnete die Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Durch Histologie oder Zytologie wird bestätigt, dass der Tumor durch kleinzelligen Lungenkrebs, neuroendokrines Karzinom, Karzinosarkom-Anteil oder Plattenepithelkarzinom-Anteil von mehr als 10 % kompliziert ist;
2. Es gibt andere Treibergenmutationen mit bekannter medikamentöser Therapie (wie MET-Amplifikation, RET-Fusion, BRAF-V600E-Mutation usw.);
3. Eine Allergie gegen das Studienmedikament und/oder seine Hilfsstoffe ist bekannt oder wird vermutet.

4. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Erhielt vor der ersten Dosis eine andere systemische Antitumortherapie als EGFR-TKI der dritten Generation (einschließlich Antitumormedikamente in der klinischen Forschung) und erhielt innerhalb von 6 Wochen zuvor Zytostatika mit deutlich verzögerter Toxizität, wie Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe die erste Dosis;
   • Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung unspezifische Immunmodulatoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon, IL-2), chinesische Arzneimittel oder für Antitumor-Indikationen zugelassene chinesische Arzneimittelpräparate erhalten;
   • innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen wirksamen Inhibitor des Enzyms Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder einen wirksamen Induktor erhalten haben oder während des Studienzeitraums eine fortgesetzte Behandlung mit diesen Arzneimitteln benötigen;
   • Brustbestrahlungstherapie > 30 Gy innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung; Nicht-thorakale (außer Zentralnervensystem) Strahlentherapie von >30 Gy innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung; Erhalt einer palliativen Strahlentherapie ≤30 Gy innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
   • Erhaltene intrapleurale Perfusionen wurden erst 28 Tage oder länger nach Stabilisierung der Pleuraflüssigkeit aufgenommen;
   • Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
   • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko einer ventrikulären Torsade-Tachykardie erhöhen und diese Medikamente während des Untersuchungszeitraums kontinuierlich einnehmen;
5. Die mit einer früheren Antitumortherapie verbundene Toxizität kehrte nicht auf ≤ CTCAE-Klasse 1 zurück, mit Ausnahme von Haarausfall oder durch Chemotherapie verursachter peripherer Neurotoxizität ≤ CTCAE-Klasse 2;
6. Es liegt eine Kompression des Rückenmarks oder eine symptomatische Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) vor. Patienten, die asymptomatisch und stabil waren und 14 Tage oder länger vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments keine Steroidbehandlung benötigten, wurden ausgeschlossen. Patienten, die eine lokale Strahlentherapie mit ZNS-Metastasen erhalten hatten, konnten erst aufgenommen werden, nachdem die Strahlentherapie beendet war und die Symptome der ZNS-Metastasen 14 Tage oder länger stabil waren;
7. andere bösartige Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre haben oder in der Vorgeschichte andere bösartige Tumoren hatten, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Zervixkarzinomen in situ und duktalen Karzinomen der Brust, die seit mehr als 3 Jahren wirksam kontrolliert werden konnten;
8. Jüngste aktive Magen-Darm-Erkrankungen wie Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa, Ileitis usw., Darmperforation, Darmfisteln oder andere Erkrankungen, die zu gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen führen können, wie vom Prüfer verordnet; Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, Studienmedikamente zu schlucken, oder frühere größere Darmresektion, je nach Feststellung des Prüfarztes;
9. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Diabetes und aktive Blutungen, Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und HBV-DNA ≥ 500. Aktive Infektionen, einschließlich IE/ml oder höher als die untere Nachweisgrenze ）, Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Antikörper und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze) und humanes Immundefizienzvirus (HIV) (einschließlich aller Patienten, die wegen einer Infektion intravenös behandelt werden);
10. Frühere oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder vermutete ILD, die durch bildgebende Untersuchungen während des Screenings nicht ausgeschlossen werden konnte;
11. Zu den Lungenkomplikationen, die zu einer klinisch schweren Lungenschädigung führen, gehören unter anderem: Jede schwere zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosierung diagnostiziert wurde, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, usw.) b. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen, die die Lunge betreffen können (wie rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom und Sarkoidose) und andere Erkrankungen, die der Prüfer feststellt, können das Risiko für die Entwicklung einer interstitiellen Pneumonie erhöhen;
12. Hinweise auf eine bekannte Hornhautverletzung;
13. Eine Untersuchung innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des ersten Prüfpräparats ergab einen Mangel an ausreichender Knochenmarkreserve oder Organfunktion;

14. Jede Erkrankung erfüllt den folgenden Herzstandard:

    • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 EKGs unter Verwendung des vom EKG-Gerät der Screening-Klinik ermittelten QTc-Werts.
    • Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades;
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder einer damit einhergehenden Erkrankung Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
    • Echokardiographische Untersuchung: LVEF < 50 %, Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer oder instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation oder Herzinsuffizienz ≥ NYHA Level 2 innerhalb der letzten 6 Monate;
15. Patienten, von denen der Prüfer feststellt, dass sie nicht an der Studie teilnehmen können, wie z. B. Patienten, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie die Studienbestimmungen, Einschränkungen und Anforderungen nicht einhalten; Oder andere Umstände liegen im Ermessen des Ermittlers;
16. Schwangerschaft oder Stillzeit.