Beobachtungsstudie zum epitheloiden Hämangioendotheliom

Das epitheloide Hämangioendotheliom (EHE) ist eine äußerst seltene Erkrankung (Inzidenzrate < 1/1.000.000). transloziertes, vaskuläres Weichteilsarkom. Die Inzidenz tritt im 4. Lebensjahrzehnt auf und wird häufiger bei Frauen diagnostiziert, wobei der Ausbruch der Erkrankung während der Schwangerschaft berichtet wird.

Bei EHE wurden zwei spezifische Translokationen identifiziert, die heute ein Kennzeichen der Diagnostik darstellen: die Fusion von Transcriptional Co-activator with a PDZ-motif (TAZ) mit Calmodulin Binding Transcription Activator 1 (CAMTA1), die in fast 90 % der Fälle vorhanden ist, und die Fusion der Gene Yes-associated Protein (YAP) und Transcription Factor E3 (TFE3) (YAP-TFE3), die in etwa zu finden sind 10 % der Patienten. YAP und TAZ sind gut definierte Downstream-Effektoren im Hippo-Signalweg. Es wird angenommen, dass die erzwungene Aktivierung von YAP/TAZ EHE vorantreibt und zu Schlüsselaspekten des Krebsphänotyps beiträgt, einschließlich Metastasierung und Fibrose.

In den meisten Fällen stellt sich die EHE bei der Diagnose als multifokal oder metastatisch dar, wobei Lunge, Leber und Knochen am häufigsten betroffen sind. Der klinische Verlauf reicht von Fällen, die von Natur aus im Laufe der Zeit stabil sind, bis hin zu hochaggressiven Fällen, die schnell tödlich verlaufen. Es wurde berichtet, dass Pleuraerguss, Lymphknotenmetastasen und pathologische Merkmale (Kernpleomorphismus, mitotische Figuren und Vorhandensein von Nekrose) mit einem schlechteren Ergebnis verbunden sind, es fehlen jedoch noch biologische und molekulare Prädiktoren. Insbesondere gibt es eine Untergruppe von EHE mit seröser Beteiligung, die typischerweise mit chronisch leichtem Fieber, Gewichtsverlust, Asthenie, Anorexie, schweren krankheitsbedingten Schmerzen (die stärker auf entzündungshemmende Schmerzmittel als auf Morphin ansprechen) und Dyspnoe einhergeht Scheint sehr schlecht zu funktionieren. Die biologische Grundlage, die dieser Darstellung zugrunde liegt, ist völlig unbekannt.

Bis heute sind in der Literatur keine Berichte verfügbar, die eine umfassende Beschreibung der besonderen radiologischen EHE-Merkmale sowohl für primäre als auch für metastasierende Erkrankungen an verschiedenen Standorten bieten, und ihre potenzielle prognostische Rolle wurde noch nicht untersucht. Darüber hinaus gibt es keine veröffentlichten Daten, die Aufschluss über die optimale Routine-Nachsorgepolitik für chirurgisch behandelte EHE-Patienten mit lokalisierter Erkrankung geben, und die Routine-Nachsorgepläne unterscheiden sich von Einrichtung zu Einrichtung. Auch die angemessene Häufigkeit der Bildgebung bei Fernmetastasen muss noch festgelegt werden.

Auch die Definition der radiologischen Progression und die Beurteilung des Behandlungsansprechens bei EHE bleiben große Herausforderungen. Das Auftreten oder die Verschlechterung eines Serosaergusses, die Veränderungen der Serosabeteiligung und die begrenzte Größenzunahme über einen kurzen Zeitraum bei langsam wachsenden Varianten werden von der Definition der Response Evaluation Criteria for Solid Tumor (RECIST) für das Fortschreiten der Krankheit nicht sofort erfasst. Dies macht die Verwendung solcher Kriterien bei dieser komplexen Krankheit unbefriedigend und könnte möglicherweise zu einer Verzögerung bei der Erkennung des Fortschreitens und dem Beginn der Behandlung führen. Ebenso sollten bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung eine Verbesserung des Serosaergusses, eine Größenreduktion um < 30 % und ein Zusammenhang zwischen Radiologie und Symptomen berücksichtigt werden, was häufig bei EHE unter Behandlung beobachtet wird.

Die Chirurgie ist die tragende Säule der Versorgung vor Ort. Eine aktive Überwachung kann eine sinnvolle Strategie für Patienten mit natürlich stabiler oder asymptomatischer, langsam fortschreitender Erkrankung sein und die medizinische Behandlung symptomatischen oder fortschreitenden Fällen vorbehalten.

Daten zur konventionellen Chemotherapie bei fortgeschrittener EHE beschränken sich auf Fallberichte und Erfahrungen einzelner Institutionen und deuten darauf hin, dass die üblicherweise bei Weichteilsarkomen des Erwachsenentyps verwendeten Medikamente nur eine begrenzte Rolle spielen. Anzeichen einer Aktivität wurden bei der Anwendung von Antiangiogenetika, einschließlich Pazopanib, Sorafenib, Bevacizumab, allein oder in Kombination mit Chemotherapie, und Apatinib berichtet. Aufgrund des besonderen natürlichen Krankheitsverlaufs wurde auch der Wert antiangiogener und/oder immunmodulatorischer Wirkstoffe untersucht, wobei Reaktionen mit Sirolimus, Thalidomid, Interferon und Celecoxib beschrieben wurden.

Da keine aktive Behandlung verfügbar ist, ist EHE eine vernachlässigte Krankheit und die Identifizierung neuer potenziell aktiver Verbindungen, insbesondere für Patienten, die von der aggressiveren EHE-Variante betroffen sind. Zu diesem Zweck scheint es von großer Bedeutung zu sein, herauszufinden, was hinter dem Krankheitsverlauf, dem „entzündlichen“ Krankheitsbild und der Prävalenz der Krankheit in der weiblichen jungen Bevölkerung steckt.

Mehrere Belege haben die Bedeutung von Entzündungen auf lokaler und/oder systemischer Ebene für die Pathobiologie menschlicher Tumoren hervorgehoben. Tatsächlich kann eine Entzündung das Fortschreiten des Tumors, die Metastasierung und das Therapieergebnis beeinflussen, indem sie eine tumorunterstützende Immunmikroumgebung schafft. Diese Prozesse werden durch eine Vielzahl von Zytokinen und Hormonen vermittelt, die ihre biologischen Wirkungen entweder lokal oder entfernt über den systemischen Kreislauf ausüben.

Die Östrogensignalisierung wird über mehrere Rezeptorproteine ​​vermittelt. Zusätzlich zum klassischen ERα und ERβ vermittelt der membrangebundene G-Protein-gekoppelte Östrogenrezeptor (GPER) sowohl die genomischen als auch die nichtgenomischen Wirkungen von Östrogen und ist an der Entstehung anderer Tumoren wie Brustkrebs beteiligt. Interessanterweise aktiviert die GPER-Stimulation YAP und TAZ als Schlüsseleffektoren des Hippo-Signalwegs. Es wurde auch gezeigt, dass der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) die GPER-Expression und -Funktion reguliert, was auf eine Wechselwirkung zwischen Wachstumsfaktoren und ERs hindeutet Behandlung der klinischen Tumoren scheint für die Entwicklung innovativer und wirksamer Behandlungen von entscheidender Bedeutung zu sein. Vom Patienten abgeleitete Xenotransplantatmodelle (PDX) bewahren die ursprünglichen histomorphologischen und molekularen Eigenschaften der ursprünglichen klinischen Tumoren. Wir haben zuvor die Konsistenz zwischen präklinischen Daten zu PDXs verschiedener Weichteilsarkom-Histotypen (solitärer fibröser Tumor, Epithelioidsarkom und dedifferenziertes Liposarkom) und klinischen Ergebnissen zur Aktivität mehrerer zytotoxischer und molekular gezielter Arzneimittel nachgewiesen und so neue Einblicke in die Antitumorwirkung gewonnen verschiedener Kombinationen, die maßgeblich zur Entwicklung neuartiger klinischer Studien beitrugen.

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine nichtkodierende RNAs, die die Genexpression auf der posttranskriptionellen Ebene negativ regulieren. Ihre nachgewiesene Deregulierung bei verschiedenen Krebsarten beim Menschen und die Möglichkeit, sowohl in Gewebe- als auch in Blutproben zuverlässig nachgewiesen zu werden, haben zur Bewertung von miRNAs als neuartige Krebsbiomarker geführt21. Zur miRNA-Expression und -Funktion in EHE liegen derzeit keine Informationen vor.