WL276 CAR-T-Zelltherapie für Patienten mit CD276-positivem rezidivierendem oder progressivem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Durch histopathologische Untersuchung wurde Glioblastom diagnostiziert;

2. Patienten mit inoperablem rezidivierendem oder fortschreitendem Glioblastom, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder diese nicht verträgt;

   • Die standardisierte systematische Behandlung der Patienten muss der Ausgabe 2022 der „Leitlinien zur Behandlung von Gliomen“ entsprechen;
   • Voraussetzungen für die Behandlung von Unverträglichkeiten: Bezieht sich auf Patienten, die aufgrund toxischer Nebenwirkungen wie Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Knochenmarksdepression usw. vom Grad ≥ 3 nicht in der Lage sind, die derzeit wirksame systemische Standardbehandlung fortzusetzen. Ablehnung aus wirtschaftlichen oder persönlichen Gründen Gründe werden nicht akzeptiert;
3. Alter ≥ 18 Jahre, einschließlich Grenzwerte;
4. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 2 Monaten;
5. Es gibt mindestens eine messbare intrakranielle Läsion, die die Kriterien der Neuro Tumor Response Evaluation (RANO) erfüllt;
6. Die Patienten müssen innerhalb von 2 Jahren Tumorproben bereitstellen, die den Anforderungen entsprechen (Paraffinblöcke oder ungefärbte Schnitte in einer Menge, die den in dieser Studie festgelegten Testanforderungen entspricht) und eine positive CD276-Expression aufweisen, die durch Immunhistochemie nachgewiesen wurde;
7. Karnofsky (KPS) Funktionsstatus-Score ≥ 60 Punkte;

8. Blutroutine:

   Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Absoluter Wert der Lymphozyten ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Die Leber-, Nieren-, Herz- und Lungenfunktionen erfüllen folgende Anforderungen:

   Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min; Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN (für die Erhöhung von ALT und AST, die durch eine Leberinvasion erklärt werden kann, kann die Obergrenze für AST und ALT gelten bis zum Fünffachen hochreguliert werden, und der obere TBL-Grenzwert kann bis zum Dreifachen hochreguliert werden); Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, kein Perikarderguss [ECHO-Untersuchung (Echokardiographie, ECHO)], keine klinisch signifikanten EKG-Ergebnisse (Elektrokardiogramm, EKG);

   > Die Sauerstoffsättigung des Blutes beträgt mehr als 95 % unter Bedingungen ohne Sauerstoffinhalation.

10. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen vor Beginn der Studie ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegt und die sich bereit erklären, während der Testphase bis zur letzten Nachuntersuchung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen; Männliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspartnern verpflichten sich, während der Testphase bis zur letzten Nachuntersuchung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
11. Diejenigen, die freiwillig an diesem Experiment teilnehmen und die Einverständniserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Diejenigen, die den Einsatz von Immunsuppressiva benötigen; Oder Personen mit Autoimmunerkrankungen;
2. Patienten, die in der Vergangenheit eine Organtransplantation erhalten haben oder darauf warten;
3. Die durch die vorherige Behandlung verursachte Toxizität hat sich nicht stabilisiert oder auf ≤ Stufe 1 erholt (außer in Fällen, die der Forscher als klinisch unbedeutend beurteilt);
4. Nach der Behandlung kommt es zu einer großen Menge unkontrollierbarer seröser Flüssigkeitsansammlungen (z. B. Pleuraerguss, Baucherguss, Perikarderguss);

5. Verwenden Sie innerhalb der angegebenen Zeit vor der Zellentnahme eines der folgenden Medikamente oder Behandlungsmethoden:

   1. Innerhalb einer Woche vor der Zellentnahme wurden therapeutische Dosen von Kortikosteroiden verwendet. Die Verwendung topischer und inhalativer Steroide ist jedoch erlaubt;
   2. Sie erhielten innerhalb einer Woche vor der Zellentnahme Chemotherapeutika. Wenn das orale Chemotherapeutikum vor der Zellentnahme mindestens drei Halbwertszeiten hinter sich hat, darf es in die Gruppe aufgenommen werden;
   3. Personen, die innerhalb von 5 Tagen vor der Zellentnahme Medikamente zur Stimulierung der hämatopoetischen Zellproduktion im Knochenmark einnehmen;
6. ZNS-Erkrankungen, die in der Vergangenheit oder im Screening von klinischer Bedeutung waren und von Forschern als sicherheitsrelevant eingestuft wurden;
7. Personen, die zuvor Gentherapieprodukte verwendet haben;
8. Aktives Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus ist definiert als: Personen, die positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-B-Kernantikörper (HBcAb) sind und deren HBV-DNA-Titer im peripheren Blut höher als die obere Nachweisgrenze ist; Personen mit positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern und positiver HCV-RNA im peripheren Blut (HCV-RNA); Menschen, die mit dem AIDS-Virus und Syphilis infiziert sind;
9. Aktives EBV und Cytomegalovirus sind definiert als Patienten mit positiven oder negativen IgM-Antikörpern im EBV-Serum, aber höheren EBV-DNA-Werten als normal; Patienten mit IgM-Antikörper-positiv oder IgM-Antikörper-negativ, aber CMV-DNA höher als normal im Serum des Cytomegalovirus (CMV);
10. Das Forschungsmedikament wurde innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme verwendet. Wenn die experimentelle Behandlung jedoch unwirksam ist oder die Krankheit fortschreitet und vor der Zellentnahme mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen sind, darf sie in die Gruppe aufgenommen werden;
11. innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme eine Strahlentherapie erhalten haben;
12. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme größeren chirurgischen Eingriffen oder einem erheblichen Trauma unterzogen haben oder bei denen während des Studienzeitraums eine größere Operation erwartet wird;
13. Wenn vor der Zellinfusion eine Immuntherapie wie Anti-PD1 und PD-L1 angewendet wurde, müssen zwischen der letzten Dosis und der CAR-T-Zellinfusion mindestens 5 Halbwertszeiten vergehen;
14. Zu den abnormalen Herzfunktionen gehören: langes QTc-Syndrom oder QTc-Intervall >480 ms; Vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block Grad II/III; Schwere und unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die eine medikamentöse Behandlung erfordern; Vorgeschichte einer chronischen Herzinsuffizienz und NYHA ≥ 3 (siehe Anhang 4) mit einer Herzauswurffraktion unter 50 % innerhalb der 6 Monate vor dem Screening; Herzklappenerkrankung mit CTCAE ≥ Grad 3; Innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Screening gab es eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris, schwerer Herzbeutelerkrankung oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen;
15. Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen;
16. Patienten, die eine langfristige Thrombozytenaggregationshemmung benötigen;
17. Beginnen Sie mit dem Screening auf symptomatische Vorgeschichte einer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate;
18. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust) (es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 3 Jahren in einem krankheitsfreien Zustand);
19. Infektionen (Pilz, Bakterien, Viren oder andere), die zur Kontrolle eine intravenöse Injektion von Antibiotika erfordern oder unkontrollierbar sind, wie einfache Harnwegsinfektionen und bakterielle Pharyngitis, können einbezogen werden, wenn der Forscher zu dem Schluss kommt, dass sie durch eine Behandlung kontrolliert werden können;
20. Eine MRT-Untersuchung kann nicht durchgeführt werden (z. B. das Einsetzen von Herzschrittmachern, Metallprothesen usw.)
21. Der Forscher muss feststellen, ob beim Patienten Faktoren vorliegen, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, oder ob er nicht willens oder nicht in der Lage ist, die im Forschungsprotokoll geforderten Verfahren einzuhalten.