Eine Phase-1-Studie zu ZE50-0134 bei rezidivierter und refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie, kleinem lymphatischem Lymphom und ausgewählten niedriggradigen Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.

2. Krankheit wie unten definiert:

   Teil 1: Patienten mit symptomatischer CLL oder SLL (definiert durch iwCLL) ohne del(17p)/TP53 müssen ≥2 vorherige Therapien erhalten haben, die BTKi und Venetoclax beinhalteten (oder diese abgelehnt haben), oder Patienten mit progressivem niedriggradigem Lymphom, einschließlich Marginalzonenlymphom, lymphoplasmazytisches Lymphom (einschließlich Waldenstrom-Makroglobulinämie), die mindestens 2 Therapien einschließlich eines BTKi erhalten haben und CD20-Antikörper-basierte Therapie.

   Teil 2: Patienten mit symptomatischer CLL oder SLL (definiert durch iwCLL) müssen ≥1 vorherige Therapien erhalten haben, die einen BTKi beinhalteten, und müssen venetoclax-naiv sein.

3. Vor Beginn von Teil 2 wird der FDA ein Aktivierungszusatz vorgelegt, der Sicherheits-, Pharmakokinetik-, Pharmakodynamik- und frühe Wirksamkeitsdaten aus Teil 1 enthält. Zu diesem Zeitpunkt können wir auch Kohorten bestimmter Arten von niedriggradigen Lymphomen einbeziehen. Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktionen gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden müssen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 0,75 x 109/L. Für Probanden mit dokumentierter Knochenmarkbeteiligung ≥ 0,5 x 109/L
   • Thrombozytenzahl > 50 x 109/l. Für Probanden mit dokumentierter Knochenmarkbeteiligung ≥ 30 x 109/l
   • Serum-Aspartat-Transaminase (AST/SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von Kreatinin oder Cystatin C ≥60 ml/min. Geschätzte GFR (eGFR) gemäß der Formel der Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) und ausgedrückt in ml/min. Zur Umrechnung von ml/min/1,73 m2 zu ml/min multiplizieren Sie mit dem BSA der Person, der mit einer geeigneten Formel berechnet wurde, und dividieren Sie durch 1,73. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger. Ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studie durchgeführt werden Medikament bei Frauen im gebärfähigen Alter. Vor jedem Zyklus müssen auch negative Ergebnisse vorliegen.

Frauen nach der Menopause, wie unten definiert, sind von Schwangerschaftstests ausgenommen:

• Alter > 50 Jahre mit Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten oder
• Alter ≤ 50 Jahre mit 6 Monaten spontaner Amenorrhoe und Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich (> 40 mIU/ml) ODER
• Dauerhaft sterilisierte Frauen (z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder Uterusablation) Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einverständniserklärung und 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Diese Methoden sollten in Quelldokumenten dokumentiert werden. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Person zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Eine unterschriebene Einverständniserklärung (einschließlich Einwilligung zum genetischen Biomarker).

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien aufweisen:

1. NUR FÜR TEIL 2

   - Keine vorherige Venetoclax-Behandlung

   Für beide Teile gilt Folgendes:

2. Kennen Sie die aktive Richter-Transformation. Patienten, die wegen dieser Diagnose behandelt wurden und sich seit > 2 Jahren ohne Anzeichen dafür in Remission befinden und nur an CLL leiden, gelten als geeignet
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder die Hilfsstoffe des Präparats oder einen im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichten Wirkstoff.
4. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse II, Hinweise auf eine unkontrollierte koronare Herzkrankheit (z. B. instabile Angina pectoris (anginöse Symptome in Ruhe) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 6 Monate oder Myokardinfarkt). innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis, schwerwiegende regionale Wandbewegungsanomalien bei der Baseline-Echokardiographie) und Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, außer Betablocker und Digoxin.
5. Bekannte aktive Zytomegalievirus- (CMV-), Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion.
6. Bekannte aktive SARS-CoV-2-Infektion; Eine frühere SARS-CoV-2-Infektion ist zulässig, wenn die vollständige Genesung > 14 Tage zurückliegt.
7. Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen vom Grad >2, die eine parenterale Therapie erfordern; Die Probanden sind möglicherweise berechtigt, nachdem die Infektion abgeklungen ist.
8. Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung.
9. Allogene Knochenmarktransplantation innerhalb von 4 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (die Probanden müssen vor der Einschreibung eine immunsuppressive Therapie abgeschlossen haben).
10. Aktiver Krebs, der die erwartete Überlebenszeit auf < 2 Jahre begrenzt oder eine begleitende aktive Therapie mit dieser Behandlung erfordert. Ausgenommen wären lokalisierter Hautkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, der reseziert wird, oder bösartige Erkrankungen, die allein mit Hormon- oder Immuntherapien behandelt werden. Alle Fälle von sekundärem Krebs sollten mit dem medizinischen Betreuer besprochen werden.
11. Eine körperliche Untersuchung oder ein Laborbefund, der den Einsatz einer Prüftherapie kontraindiziert oder den Patienten auf andere Weise einem übermäßig hohen Behandlungsrisiko aussetzt, wie vom Prüfer festgelegt. In solchen Fällen wird eine Diskussion zwischen dem Prüfer und dem Sponsor über die Förderfähigkeit empfohlen.
12. Ungelöste Toxizität früherer Behandlungen (ausgenommen Fälle von Alopezie) Grad ≥2.
13. Erfordert eine fortlaufende immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer (z. B. intravenöser oder oraler) Kortikosteroide zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen. Hinweis: Die Probanden können topische oder inhalative Kortikosteroide oder niedrig dosierte Steroide (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) als Therapie für komorbide Erkrankungen verwenden. Bei Tumorausbrüchen sind kurze Steroidzyklen vor der ersten Dosis zulässig.
14. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Stillende Frauen: Stillende Frauen müssen das Stillen vor Beginn und während der Behandlung unterbrechen und sollten dies für mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung tun.
16. Personen mit QTcF > 470 ms, die nicht durch Elektrolytersatz, Flüssigkeitszufuhr oder Medikamentenmodifikationen korrigiert werden können.