Orale Chemotherapie, gezielte Therapie und Immuntherapie mit/ohne Strahlentherapie als Dritt- oder Spätlinientherapie bei fortgeschrittenem MSS/pMMR-Darmkrebs

Darmkrebs gehört weltweit zu den Top Drei in Bezug auf die Inzidenz und Mortalität von Tumoren und stellt eine große Belastung für die weltweite und chinesische Medizin- und Gesundheitsversorgung dar. In China befinden sich etwa 60 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose in einem relativ fortgeschrittenen Stadium, und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt weniger als 15 %, was eine ernsthafte Bedrohung für die Lebenssicherheit der Menschen darstellt. Die Behandlung von fortgeschrittenem metastasiertem Darmkrebs, die eine Chemotherapie, hauptsächlich einschließlich Oxaliplatin-, Irinotecan- und 5-Fluorouracil-Medikamente, und eine Zieltherapie, hauptsächlich einschließlich Anti-EGFR- und Anti-Gefäß-Medikamente, umfasst, hat zu einer erheblichen Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten geführt bei fortgeschrittenem Darmkrebs bis zu etwa 30 Monaten.

Was die Chemotherapieschemata für fortgeschrittenen Darmkrebs anbelangt, so handelt es sich bei den auf Oxaliplatin und Irinotecan basierenden Chemotherapieschemata um gemeinsame Erst- und Zweitlinientherapien und nach Versagen der dritten Linie und höher. Es stehen einige begrenzte Optionen zur Verfügung, es gibt jedoch offensichtliche Einschränkungen. Anti-VEGFR-TKI-gerichtete Therapien wie Regorafenib und Furaquintinib gehören zwar zu den allgemein verfügbaren Behandlungsoptionen für die Drittlinienbehandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs, weisen jedoch nur sehr begrenzte Wirksamkeitsraten auf, die alle unter 5 % liegen, und die Überlebenszeit der Patienten wurde verlängert um nur sehr begrenzte 1-2 Monate. Studien der letzten zwei Jahre haben gezeigt, dass die Kombination einer Immuntherapie mit einem Anti-VEGFR-TKI die Wirksamkeit weiter verbessern kann. Die REGONIVO-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Regorafenib im Vergleich zu Nabumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs und erreichte eine ORR von bis zu 36 %. Nachfolgende klinische Studien konnten jedoch keine solch günstigen Ergebnisse erzielen, und es wird angenommen, dass dies mit dem geringen Prozentsatz an Lebermetastasen bei den in diese Studie aufgenommenen Patienten zusammenhängt. Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Anti-VEGFR-TKIs in Kombination mit monoklonalen PD-1-Antikörpern eine Wirksamkeitsrate von 10–20 % aufweisen, was immer noch sehr begrenzt ist, und wirksamere Therapiestrategien müssen ermittelt werden.

Trifluridin-Tipyrimidin ist ein neues orales zytotoxisches Chemotherapeutikum. Trifluridin-Tepipiridin besteht aus FTD und TPI. FTD kann Thymin in der doppelsträngigen DNA ersetzen, um eine Antitumorwirkung zu erzielen, während TPI die Aktivität der Thymidinphosphorylase hemmen und den FTD-Abbau verhindern kann, um eine ausreichende Blutkonzentration aufrechtzuerhalten, um eine potenzierende Rolle zu spielen. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G1-Antikörper, der den vaskulären Endothelzellwachstumsfaktor (VEGF) wirksam neutralisieren und seine Bindung an den Rezeptor hemmen kann, wodurch seine biologischen Wirkungen gehemmt und die Wirkung der Hemmung der Tumorangiogenese erzielt wird. Bevacizumab wird derzeit in Kombination mit Chemotherapie in mehreren Behandlungslinien für fortgeschrittenen Darmkrebs eingesetzt. Trifluridin-Tepicillin in Kombination mit Bevacizumab kann die Überlebenszeit von Darmkrebspatienten angemessen verbessern, Pfeiffer et al. Eine klinische Phase-II-Studie zeigte, dass Trifluridin-Tepicillin in Kombination mit Bevacizumab das Überleben der Patienten im Vergleich zu Trifluridin-Tepicillin als Einzelwirkstoff signifikant verlängerte. Die Überlebenszeit der Kombinationsgruppe war jedoch mit einem mittleren progressionsfreien Überleben von nur 4,6 immer noch begrenzt Monate, und die mittlere Gesamtüberlebenszeit betrug nur 9,6 Monate. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit betrug nur 9,4 Monate, was noch weiterer Verbesserung bedarf.

Die häufigsten Stellen metastasierender kolorektaler Metastasen sind Leber, Lunge bzw. Knochen, und einige Studien haben ergeben, dass eine intensive Behandlung von Metastasen das Gesamtüberleben verbessert. Bei chirurgisch resezierten Lebermetastasen liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Patienten mit Darmkrebs zwischen 50 und 60 %. Allerdings können viele Patienten mit Metastasen in einigen Fällen aufgrund der Größe und Lage des Tumors nicht operativ behandelt werden, und die palliative Strahlentherapie kann nicht nur als Alternative zur Operation, sondern auch als ergänzende Behandlung eingesetzt werden. Darüber hinaus kann eine Strahlentherapie verbleibende Läsionen oder positive Ränder nach einer chirurgischen Resektion beseitigen und das Risiko eines lokalen Rezidivs verringern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Strahlentherapie das Immunsystem aktiviert, und die Immunmodulation durch Strahlentherapie hängt von der Dosis und der Segmentierung ab. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass eine einzelne hohe Dosis (10 Gy) mit größerer Wahrscheinlichkeit zelluläre DNA-Schäden hervorruft, Tumor-Neoantigene produziert und den Rapamycin-Signalweg aktiviert, der den Proteinabbau und die Präsentation beschleunigt, als eine einzelne niedrige Strahlungsdosis. Hochdosierte Expositionen neigen dazu, die Expression oder Freisetzung immunogener Zelltod-assoziierter Moleküle zu induzieren. Im Vergleich zu einer einzelnen hochdosierten Bestrahlung ist es wahrscheinlicher, dass eine mehrfache hochgeteilte Strahlentherapie systemische Immuneffekte hervorruft. Mehrere Tierstudien haben ergeben, dass eine hochgeteilte Bestrahlung von 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F und 5Gy×4F eher zu einer Hemmung des Tumorwachstums in nicht bestrahlten Bereichen führt. Die Analyse tumordrainierender Lymphknoten ergab, dass 5Gy×3F die Aktivierung von Immunzellen eher stimulierte als 15Gy×1F. Da T-Zellen sehr strahlenempfindlich sind, ist eine großfraktionierte Strahlentherapie für den Lymphozytenschutz günstiger.

Zusammenfassend schlägt diese Studie für Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs die Verwendung einer Kombination aus drei Medikamenten vor: Trifluoruracil, Tepidopyrimidin, Bevacizumab und Sindilizumab. Für Patienten, die die Indikationen für eine Strahlentherapie erfüllen, schlägt diese Studie vor, die palliative Strahlentherapie der Läsion mit der Behandlung mit drei Medikamenten zu kombinieren. Und um die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Kombinationsschemas bei dieser Art von Patienten zu untersuchen.