Der klinische Nutzen von DNA-Methylierungstests bei Patienten mit Patienten gesammeltem Urin und vaginal

HINTERGRUND:

Die Inzidenz von Endometriumkrebs (EC) erhöht sich und ist der vierthäufigste Krebsart bei Frauen weltweit mit rund 417.000 neuen Fällen und 90.000 Todesfällen pro Jahr. Darüber hinaus ist EC der häufigste gynäkologische Krebs in Industrieländern, einschließlich Dänemarks mit rund 800 neuen Fällen und 90 Todesfällen. Frühe Diagnose ist wesentlich, da die Prognose für Frauen mit einem fortgeschrittenen EC -Stadium schlecht ist. Es gibt kein Screening für EC und das am häufigsten beobachtete klinische Symptom ist die Blutung nach der Menopause (PMB), eine häufige Erkrankung, die etwa 11% der Frauen nach der Menopause betrifft. Da 90% der EC-Fälle eine PMB vorausgehen, ist für alle dänischen Frauen mit PMB eine Überweisung an eine spezialisierte gynäkologische Versorgung durch Krebspatientenbahnen angezeigt, was bei Frauen und hohen Kosten für die Gesundheitsversorgung zu Angstzuständen führt. Allerdings haben nur 5-10% der Frauen, die PMB präsentieren, EC.

Weltweit wird eine transvaginale Ultraschall (TVUS) Bewertung des Endometriums (Cut-Off: Dicke ≥ 4 mm und/oder unregelmäßige Auskleidung der Uterushöhle) verwendet, um Frauen mit PMB mit dem höchsten Krebsrisiko zu identifizieren und daher eine Endometriumbiopsie mit oder ohne Hysteroskopie zu erfordern. Während die TVUS -Bewertung hochempfindlich ist (94,8%), leidet es unter einer geringen Spezifität (51%), die bei gesunden Frauen eine hohe Anzahl unnötiger invasiver Eingriffe verursacht. Darüber hinaus hängt das diagnostische Programm von qualifizierten Spezialisten für die Ultraschalluntersuchung, die endometrielle Probenahme sowie die histopathologische Untersuchung ab. Dies verstärkt den klinischen dringenden und unerfüllten Bedarf an einfacherem, nicht invasivem, benutzerbereiteten und spezifischeren Test zur Unterstützung der EC-Diagnose.

Ziel dieser Studie ist festzustellen, ob DNA-Methylierungstests bei Patienten mit Patienten im Patienten und Vaginalproben eine klinisch sichere nicht-invasive Alternative zur Bestimmung des EC-Risikos sind. Es wurde nachgewiesen, dass Tests auf erhöhte DNA-Hypermethylierungsspiegel krebsspezifischer Gene einen vielversprechenden Biomarker für den Nachweis von Krebserkrankungen im Frühstadium wie Gebärmutterhals- und Endometriumkarzinom bieten. Die DNA -Hypermethylierung wurde mit der Stummschaltung von Tumorsuppressorgenen in Verbindung gebracht, wodurch zur Krebsentwicklung beigetragen wurde. Die Fähigkeit zur Verwendung von Vaginal- und Urinmaterial zum EC-Nachweis durch DNA-Methylierungstests wird durch lokales Abbau von EC-abgeleiteten DNA und Zellfragmenten in die Vaginalabfälle und den Urin sowie die transrenale Ausscheidung von Tumor-verrüsteten DNA in den Urin erklärt.

Hauptsächlich kleine Proof-of-Concepts und Fallkontrollstudien haben gezeigt, dass die EC unter Verwendung von DNA-Methylierungstests in Plasma, selbst zusammengesandten Vaginalproben und klinisch gesammelten Gebärmutterhalskratzern nachgewiesen wird. Die erste Arbeit, die über den diagnostischen Wert der DNA-Methylierungsanalyse in Vaginalproben und Urin als flüssige Biopsie für die EC berichtet, wurde jedoch im vergangenen Jahr von Co-Supervisor Prof. Steenbergen veröffentlicht. Hier zeigten Fallkontrolldaten eine ausgezeichnete diagnostische Leistung von EC-spezifischen DNA-Methylierungsmarkern in Patienten mit Patienten, die mit Empfindlichkeiten von 89-90% und Spezifitäten von 90-92% für EC-Nachweis unter Verwendung von Markierpanels und ZIC1 von 90 bis 92% und ZIC1 und ZIC1 von 90 bis 92% erhoben wurden.

Materialien und Methoden Die Vaginal- und Urinproben werden in einer Biobank in der Abteilung für Pathologie, Randers Regional Hospital (RHR), bis zur Versand für DNA-Methylierungstestanalyse unter Verwendung der quantitativen methylierungsspezifischen PCR (QMSP) in Prof. Steenbergens Labor am Amsterdam University Medical Center, the-thandlys, the-thelands. Alle Proben werden auf Methylierungsmarker, drei für Vaginalproben (CDO1, GHSR, ZIC1) und drei für Urin (GHSR, CDH13, SST) getestet. Ergebnisse zu Endometriumbiopsien und Hysterektomien, einschließlich molekularer Biomarker und histologischer Typ, werden aus der landesweiten dänischen Pathologie-Datenbank und des elektronischen Patientenjournals über das Zivilregistrierungssystem in Dänemark abgerufen, bei dem alle Anwohner einen eindeutigen 10-Kippher-Code (CPR-Number) haben, an dem alle Gesundheitsdaten verbunden sind.

ZIEL:

1) zur Bestimmung der diagnostischen Genauigkeit der DNA

Forschungsplan und Durchführbarkeit Die Studie wird in Zusammenarbeit zwischen der Universitätsforschungsklinik für Krebs -Screening, der Abteilung für öffentliche Gesundheitsprogramme, der Abteilung für Pathologie, RHR und mit gynäkologischen Abteilungen in Zentral -Dänemark (Randers und Aarhus) und in Southern Dänemark Region (Odense) als Inklusionsstandorte durchgeführt. Laboreinrichtungen der Kunst befinden sich im Labor von Prof. Steenbergen in Amsterdam UMC und unterstützen die Machbarkeit der Studien.

Perspektiven und Kommunikation, wenn erfolgreich, wird die Forschung internationale Auswirkungen haben und zu einem neuartigen diagnostischen Instrument führen, das zwischen Frauen mit PMB unterscheidet, die über die Wege von Krebspatienten eine spezielle Überweisung benötigen oder nicht benötigen, um invasive Endometriumbiopsien zu haben. Dies erleichtert eine rechtzeitige Diagnose, senkt die Angst bei Patienten und verringert den Druck auf das Gesundheitssystem. Die Ergebnisse werden in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht und auf Konferenzen präsentiert und mit einer Doktorarbeit abgeschlossen. Die Ergebnisse werden an relevante klinische Foren verteilt und in nationalen und internationalen Richtlinien umgesetzt.