Vorbeugung einer Nephrotoxin-induzierten akuten Nierenverletzung unter Verwendung von Cilastatin (PONTiAK)

Hintergrund Menschen, die mit chronischen Krankheiten leben, erfordern häufig Krankenhausaufenthalte, wo sie häufig einer Vielzahl von Medikamenten ausgesetzt sind. Häufige Medikamente sind Medikamente zur Behandlung von Krebs, Immunsuppression für Organtransplantationen oder Autoimmunerkrankungen, Antibiotika bei Infektionen und Kontrastfarbstoffe für Bildgebungsverfahren. Viele dieser Medikamente können nephrotoxisch sein und bei 25% der Krankenhauspatienten eine iatrogene akute Nierenverletzung (AKI) verursachen, insbesondere bei Patienten, die Kombinationen von mehreren Medikamenten erhalten. Die langfristigen Folgen von AKI sind viele und umfassen ein längeres Krankenhausaufenthalt, ein erhöhtes Risiko für die Rückübernahme, das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankungen (CKD) und das Nierenversagen. AKI betrifft auch andere Organsysteme und erhöht das Risiko von wesentlichen nachteiligen kardiovaskulären (CV) -Ereignissen und Todesfällen. AKI hat einen tiefgreifenden Einfluss auf die langfristigen Patientenergebnisse und legt eine hohe Belastung des Gesundheitssystems auf, indem sowohl die Ressourcenverwendung für die Akutversorgung als auch für diejenigen für das langfristige Management chronischer Krankheiten zunehmend gesteigert werden.

Die Inzidenz von AKI stieg jährlich um 10% und ist bei Menschen ab 65 Jahren am höchsten und unter Menschen mit bereits bestehenden chronischen Krankheiten. Da immer mehr Patienten AKI erfahren, ist die Gesundheitsbelastung, die sich aus diesen Ergebnissen ergeben, zunehmend erkennbar, wobei die steigenden Progressionsquoten zu CKD, Nierenversagen, CV -Ereignissen und Todesfälle steigen. Obwohl nephrotoxische AKI häufig und mit schlechten Ergebnissen verbunden ist, mangelt es derzeit an wirksamen vorbeugenden Strategien außer der Vermeidung von Arzneimitteln, was suboptimal ist, da es anfällige Patienten verweigert, viele wirksame medizinische Therapien zu erhalten.

Klinisches Problem und Chancen:

Nephrotoxische AKI ist bei Krankenhauspatienten häufig und es gibt derzeit keine pharmakologischen Therapien zur Vorbeugung. Die durch Just-in-Time-Action (NINJA) -Schestroma-Forschungsinitiative negierte nephrotoxische Verletzung hat Strategien entwickelt, implementiert und bewertet, um Patienten mit hohem Risiko für nephrotoxische AKI zu identifizieren, mit dem Ziel, die Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko zu verbessern und den Schaden im Zusammenhang mit AKI zu verringern. In mehreren Studien, die Ninja-Kriterien verwendeten, haben eine Inzidenz von nephrotoxischen AKI von 20-30% bei Krankenhauspatienten mit mehreren Medikamentenexpositionen, einschließlich Antibiotika (Vancomycin, Aminoglykoside), radiologischem Kontrastfarbstoff und Calcineurin-Inhibitoren, die unter den am häufigsten assoziierten Agenten identifiziert wurden, aufgehoben. Bei Erwachsenen im Krankenhaus in Nordamerika sind Antibiotika und iodierter Kontrast an mehr als der Hälfte aller nephrotoxischen AKI beteiligt. Der Versuch, die Exposition gegenüber diesen Medikamenten zu vermeiden, ist suboptimal, da es den Patienten verweigert, die besten verfügbaren Therapien zu erhalten. Die Implementierung eines gemeinsamen computergestützten klinischen Informationssystems in allen Krankenhäusern in Alberta bietet die Möglichkeit, Patienten mit nephrotoxischen Medikamentenbelastungen mit hohem Risiko effizient zu identifizieren und Interventionen zu testen, um AKI und seine nachgeschalteten Folgen zu verhindern.

Aktuelle Beweise:

CIHR finanzierte Studien aus unserer Institution und andere haben die röhrenförmige Aufnahme von Nephrotoxinen als Hauptverfochten zur Pathogenese von AKI identifiziert. Dipeptidase-1 (DPEP1) und Megalin (LRP2) sind Proteine, die zur Aufnahme von Nephrotoxika in den proximalen Tubuli der Niere beitragen. DPEP1 ist auch ein wichtiger nicht klassischer Leukozytenadhäsionsrezeptor, der bei der Rekrutierung von Neutrophilen und entzündlichen Monozyten für die Niere von entscheidender Bedeutung ist.

Cilastatin ist ein kleines Molekül, das als enzymatischer DPEP1 -Inhibitor entwickelt und für den Menschen zugelassen ist, um den Abbau des Antibiotika -Imipenems zu verhindern. Durch die Hemmung von DPEP1 und LRP2 hat sich Cilastatin als wirksam erwiesen, um die Aufnahme und Nierenverletzung in Zellkultur und Tiermodellen von Nephrotoxic AKI aus Kontrast, Vancomycin, Gentamicin, Cisplatin und Cyclosporin zu verhindern. Cilastatin verhindert auch eine DPEP1-vermittelte Nierenverletzung aus einer Vielzahl von Ursachen, die durch Entzündungen vermittelt werden. Aus diesen Gründen wurde Cilastatin indirekt in Menschenstudien auf nephrotoxische AKI-Prävention unter Verwendung von Imipenem-Cilastatin-Formulierungen getestet, die für den klinischen Einsatz zugelassen wurden.

Eine systematische Überprüfung identifizierte 10 Studien (5 RCTs, n = 535 Patienten; 5 Beobachtungsvergleichswirksamkeitsstudien n = 6,198), die die nephroprotektiven Wirkungen von Imipenem-Cilastatin bei Patienten, die eine Vielzahl von Nephrotoxischen Medikamenten, einschließlich Calcineurin-Inhibitoren erhielten, und Chemotherapie, erhielten, untersuchten. Alle identifizierten Studien berichteten über ein geringeres Risiko für Nierenverletzungen (gepooltes Risikoverhältnis 0,54 [95% CI, 0,41 bis 0,72] und/oder eine bessere Nierenfunktion zwischen 7 und 30 Tagen nach der Behandlung von Patienten, die Imipenem-Cilastatin erhielten als Komparatorgruppen.

Begründung für das Studium:

Die Umweichung von Cilastatin auf tubuläre Toxin/Arzneimittelaufnahme und Nierenentzündung stellt einen vielversprechenden und wissenschaftlich rationalen Ansatz dar, um die Niere vor nephrotoxischen AKI zu schützen und letztendlich die Nieren- und CV -Ergebnisse für Patienten zu verbessern.

Die Pontiak -Studie wird innovative elektronische Rekrutierungs- und Datenerfassungsmethoden anwenden, um eine randomisierte Studie abzuschließen, um neue Beweise für die Wirksamkeit dieser Behandlungsstrategie effizient zu generieren. Insgesamt wird die Studie gültige und verallgemeinerbare Ergebnisse erzeugen, die nicht nur eine zentrale Phase -3 -Studie informieren, sondern auch die Methoden für die effiziente und effektive Durchführung einer solchen klinischen Studie beschleunigen, die für die letztendliche Zulassung erforderlich ist. Wenn Cilastatin die Inzidenz von Nephrotoxin-induzierten AKI um 10%verringert, würde dies die klinische Praxis signifikant verändern und jedes Jahr mehr als 10.000 AKI-Episoden in Kanada verhindern. Diese signifikante AKI -Reduktion hat das Potenzial, Krankenhausaufenthalte und nachgeschaltete negative Nieren- und Lebenslaufereignisse zu verringern und jährlich ~ 78 Millionen US -Dollar zu sparen.

Studiendesign und Workflow

Die Pontiak-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Überlegenheitsstudie bei Erwachsenen im Krankenhaus, bei denen es sich um das Risiko von Nephrotoxic AKI handelt. Berechtigte Teilnehmer werden anhand eines computergestützten Fall-Finding-Algorithmus für Patienten mit nephrotoxischen Medikamentenbelegungen identifiziert, die in dem gemeinsamen klinischen Informationssystem, der als Connect Care in den sechs größten Krankenhäusern in Alberta eingesetzt wurde, implementiert sind. Der Ansatz des Fallfests wird von Ninja angepasst, einem evidenzbasierten Algorithmus, der durch die Exposition gegenüber drei Medikamenten am selben Tag aus einer evidenzbasierten Liste von 47 Arzneimitteln aus 7 Medikamentenklassen (plus Radiocontrast-Farbstoffen) oder verschreibungspflichtiger Aminoglykosid-Antibiotika- oder Vancomycin für 3 oder mehr Tagen definiert ist. Ninja ist ein validierter Ansatz zur Anreicherung der Identifizierung von Krankenhauspatienten mit hohem AKI -Risiko. Patienten, die die Nephrotoxin-Expositionskriterien mit einer aktiven Reihenfolge für ein Medikament erfüllen, das AKI über DPEP1/LRP2-Aufnahme vermittelt, werden täglich identifiziert und angesprochen, um eine Einverständniserklärung nach einer Einverständniserklärung zu erhalten und dann 1: 1 mit einem zentralen webbasierten System nach Cilastatin oder Placebo zu erhalten. Zusätzlich zu Krankenhauspatienten, Patienten, die förderfähige Chemotherapeutika erhalten (z. Platine) In Tagesmedizineinheiten von Krankenhäusern werden auch der Algorithmus identifiziert und zur Rekrutierung angesprochen.

Die Behandlung mit IV -Cilastatin oder dem passenden Placebo wird so bald wie möglich nach der Randomisierung eingeleitet und bis zu 24 Stunden nach der letzten Exposition gegenüber nephrotoxischen Medikamenten für Medikamente fortgesetzt, die wiederholt Dosierung, Krankenhausentladung oder Einleitung der Dialyse erfordern. Tagesmedizinpatienten erhalten IV Cilastatin oder das Placebo einmal unmittelbar vor dem Erhalt des nephrotoxischen Medikaments (typischerweise zum Zeitpunkt der Vormedikation mit IV-Flüssigkeit, antiemetisch und analgetischer Verabreichung). Die Studienmedikamente kann jederzeit abgesetzt werden, basierend auf dem Urteil des Ermittlers des Patienten des Patienten des Patienten.

Die Teilnehmer werden täglich im Krankenhaus nach Randomisierung für die Dauer der nephrotoxischen Medikamentenexposition plus 48 Stunden oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus befolgt. Während dieser Zeit werden tägliche Messungen der Nierenfunktion (Serumkreatinin) nach dem Ninja -Labor -Testalgorithmus standardisiert, um das primäre Ergebnis von AKI zu ermitteln. Die Teilnehmer werden außerdem täglich während des gesamten Behandlungszeitraums und 48 Stunden nach dem Ende der nephrotoxischen Medikamentenbehandlung täglich wichtige Anzeichen und Urinausgabeergebnisse erfasst. Day Medicine -Patienten werden vor und nach der IMP/Placebo -Infusion, der Urinausgabe am Ende der Behandlung mit Cisplatin oder Carboplatin und der Blutuntersuchung für die Nierenfunktion vor der IMP/Placebo -Infusion und am 2 und Tag 7 nach der Verabreichung von Nephrotoxischen Medikamenten aufgezeichnet.

Unerwünschte Ereignisse werden täglich während der gesamten Behandlungsdauer plus 48 Stunden aufgezeichnet. Alle Teilnehmer erhalten außerdem 30 Tage nach der Randomisierung, einschließlich der Überprüfung des elektronischen medizinischen Diagramms, und telefonisch nach der Randomisierung und zur Ermittlung der sekundären Ergebnisse der Studie. Soweit möglich, werden alle unerwünschten Ereignisse, die als medikamentenbedingte Studien eingestuft und bei der Entladung gelten, auf die Auflösung oder bis eine Bestimmung nachgefolgt, dass das ungelöste Ereignis stabil ist.

Die Zustimmung wird auch von allen Teilnehmern nach einer Verknüpfung mit routinemäßig gesammelten Verwaltungsgesundheitsdaten eingeholt, um die wichtigsten nachteiligen Nieren- und kardiovaskulären Ergebnisse über eine längere zweijährige Nachbeobachtung der Studieneinschreibung zu messen.

Stichprobengröße In der Studie werden 698 Patienten (349 pro Arm) eingestellt, um 85% Potenz zu erreichen, um eine Absolute der absoluten Risikominderung von 10% bei der Inzidenz von AKI von 25% im Placebo-Arm auf 15% im Cilastatin-Arm mit einer zweiseitigen Fehlerrate von 0,05 zu erfassen. Der minimale klinisch wichtige Unterschied für die Ausübung von Annahmen für die Pontiak -Studie wird durch Empfehlungen aus der vorhandenen Literatur zur Gestaltung klinischer Studien zur AKI -Prävention beeinflusst. Zehn Versuche mit Imipenem-Cilastatin gegen Placebo wurden bei Erwachsenen durchgeführt, und unsere aktualisierte systematische Überprüfung führte zu einem gepoolten Quotenverhältnis für AKI von 0,42 (95% CI 0,26-0,69). mit einer entsprechenden absoluten Risikominderung von 32% (95% CI 16 -77%). Die Forscher führten eine Leistungsanalyse durch Simulation durch, unter Berücksichtigung eines wesentlich geringeren klinisch wichtigen absoluten Mindestunterschieds bei der AKI -Inzidenz von 10%. Angenommen, zwei Ereigniswahrscheinlichkeiten von 0,25 (Placebo) und 0,15 (Cilastatin) aus einer Binomialverteilung, einer zweiseitigen Fehlerrate von 0,05 (Anwendung eines Chi-Quadrat-Tests) unter Verwendung von mindestens 10.000 Replikaten des Experiments mit mindestens 10.000 Replikaten des Experiments. Mit dieser Stichprobengröße wird der Versuch auch bei einem Verlust von 10% gegen Follow-up eine Leistung von 80% haben.