Untersuchung des cholinergen Beitrags zur Gangfunktionsstörung bei Parkinson -Krankheit

Hintergrund- und Begründung Parkinson -Krankheit (PD) ist die häufigste neurodegenerative Bewegungsstörung, die ungefähr 1% der Menschen über 60 Jahre betrifft.1 Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung wird die Prävalenz von PD voraussichtlich bis 2040.2 verdoppeln PD präsentiert mehrere Symptome, einschließlich der Triade von Bradykinesien, Cogheel -Steifigkeit und ruhender Tremor.3 Die Beeinträchtigung des Gangs und des Gleichgewichts ist ein weiteres Kardinalmerkmal der Krankheit und bleibt schlecht auf medizinische Therapien reagiert.4 Patienten mit PD haben häufig eine reduzierte Ganggeschwindigkeit, eine reduzierte Stridlänge, langsamere Kurven, Gefrierungen von Gang und Stürzen.4,5

Obwohl dopaminergen Mangel für die meisten motorischen Symptome von PD als verantwortlich angesehen wird, reagiert die Gangdysfunktion häufig nur schlecht auf dopaminerge Therapien.6-8 Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass die zentrale cholinerge Degeneration auch eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Gangfunktionsstörung bei PD.9,10 Degeneration dieser Projektionen spielt, die sich aus cholinergen Kern 4 (CH4) innerhalb des basalen Vorderhirns ergeben, mit Beeinträchtigungen in Gang und Gleichgewicht in Pd.11-14 assoziiert wurde Angesichts dieser Beweise wird das cholinerge System somit zu einem attraktiven therapeutischen Ziel für die Gangfunktionsstörung in der PD. In der Tat forderte die Expertenmeinung eine neuartige Anwendung von Bildgebungsmethoden zur Untersuchung des cholinergen Beitrags zum Gang in PD.15 Wir schlagen die Verwendung eines neuartigen Instruments zur Erkennung von CH4 -Degeneration als Möglichkeit vor, die Selektion der Patienten zu verbessern, und damit das therapeutische Targeting bei der Gangstörung, die derzeit gegen die Behandlung resistent ist, die Morbidität der Krankheiten verschlechtert und zu steigenden Versorgungskosten beiträgt.

Innovationsbewertung der CH4 -Degeneration hat sich zuvor als herausfordernd erwiesen - frühere Studien haben sich auf die cholinerge Positronenemissionstomographie (PET) imaging 16, 17 oder transkranielle Magnetstimulation zur Messung der kurzlatenz -afferenten Hemmung (SAI) .18 beruhen Herkömmliche Bildgebungstechniken wie Computertomographie (CT) oder Standard -Magnetresonanztomographie (MRT) können die Grenzen von CH4 und anderen cholinergen Kernen innerhalb des Basal -Vorderhirns nicht abgrenzen.19 PET und SAI haben den Nachteil, teuer, nicht weit verbreitet zu sein, und mit begrenzter klinischer Anwendung bei Parkinson -Krankheit außerhalb eines Forschungsumfelds.

In jüngster Zeit wurde gezeigt, dass eine neuartige Methode, die auf MRT-Techniken basiert, die CH4-Degeneration durch Berechnung der grauen Basal-Vorderhirn-Dichte (GMD) zweiteilig quantifiziert. Erstens wird die Morphometrie des gesamten Gehirns Voxelbasis (VBM) der grauen Substanz über MRT gemessen.20,21 Anschließend werden cholinerge basale Vorderhirn -probabilistische Masken auf die VBM -Ergebnisse angewendet, die die Quantifizierung der regionalen GMD in CH4 ermöglicht. Diese cholinergen basalen Vorderhirn-probabilistischen Masken wurden aus einer Studie aus dem Jahr 2008 abgeleitet, die die Bildgebung und Histopathologie von 10 verschiedenen Post-Mortem-Gehirnen umfasste: Cholinerge Kerne wurden auf das Gehirn-MRT abgebildet, und diese Kerne wurden dann auf einen häufig verwendeten montrealen neurologischen Institut (MNI) -Stereotactic-Stereotactic-Stereotactic-Stereotik-Gehirnraum zugeordnet. Unter Verwendung von Daten aus allen 10 Post-Mortem-Gehirnen konnten sie eine Maske im MNI-Raum erstellen, die zeigen, dass ein spezifischer cholinerge Kern (CH4) an einem bestimmten Ort im MNI-Raum liegt.22 Da dieser Prozess zur Bestimmung von CH4-GMD ein deterministischer Algorithmus ist, ist die Zuverlässigkeit zwischen den Begriffen kein Problem (mit anderen Worten, er gibt immer den gleichen Ausgang, wenn er dieselbe Eingabe füttert). Ebenso ist die Zuverlässigkeit von CH4-GMD intra-patient hervorragend.23.23 Wichtig ist, dass diese MRT -Technik in früheren Studien zur Neurodegeneration eine angemessene Empfindlichkeit aufweist.24

Unser Team hat zuvor eine retrospektive Studie veröffentlicht, in der die Beziehung zwischen CH4 GMD untersucht wird, gemessen anhand dieser MRT -Technik, und der Ganggeschwindigkeit in einer Kohorte von Patienten mit PD, die sich für die Platzierung von Deep Brain Stimulator unterziehen. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass eine niedrigere CH4 -GMD bei Patienten mit PD25 mit einer verringerten Ganggeschwindigkeit assoziiert war.

Diese aktuelle Studie versucht, die Beziehung zwischen CH4 GMD und Gangstörungen bei Patienten mit PD prospektiv zu unterstützen sowie einige vorläufige Daten bereitzustellen, um eine zukünftige Studie mit größerer Maßstab zu informieren, in der die Beziehung zwischen CH4 GMD und Gangreaktion auf Cholinesterase-Inhibitoren untersucht wird.

Das erste Ziel dieses Projekts ist es, potenzielle unterstützende Beweise dafür zu sammeln, was unsere Gruppe zuvor durch retrospektive Analyse gezeigt hat: Das niedrigere CH4 -GMD ist mit mehr Gangstörungen bei Patienten mit PD verbunden. Unsere Hypothese ist, dass eine niedrigere CH4 -GMD mit einer langsameren Ganggeschwindigkeit verbunden ist. Wir werden auch andere Gangkennzahlen untersuchen, einschließlich der selbst ausgewählten Ganggeschwindigkeit, des Zeitpunkts und des GO, des kognitiven Zeitpunkts, des 4-stufigen Gleichgewichtstests, des modifizierten klinischen Tests der sensorischen Interaktion und des Gleichgewichts, der funktionellen Gangbeurteilung, der Sturzgeschichte und der Einfrieren von Gangfragen, um ihre Beziehungen prospektiv zu bestimmen und ihre Beziehungen besser zu definieren, um eine hypothetische Zukunft besser zu definieren.

Das zweite Ziel dieses Projekts ist es, vorläufige Daten zur Verwendung von Basis -CH4 -GMD zu sammeln, um eine Verbesserung des Gangs mit Cholinesterase -Inhibitoren vorherzusagen. Unsere Hypothese ist, dass wir unter anderem eine Verbesserung der Ganggeschwindigkeit in einer Untergruppe von Patienten mit PD nach 12 Wochen Donepezil -Verabreichung erkennen können. Wir glauben, dass die CH4 -Werte der Basis verwendet werden können, um diese spezifische Untergruppe von Patienten zu identifizieren. Diese Studie wird zwar nicht dazu veranlasst, diese Beziehung wirklich zu definieren, liefert zwar die notwendigen vorläufigen Daten für eine zukünftige Untersuchung, die genau das tun soll.

Studiendesign Diese vorgeschlagene Studie wird in zwei Teilen durchgeführt. Zunächst planen wir 5 Patienten mit PD, die in der Lage sind, unabhängig voneinander zu fördern, und MRTs werden für die Quantifizierung von CH4 GMD erhalten. Gangmetriken sowie andere klinische Daten werden von einem Physiotherapeuten (Co-Investigator Diane Huss, DPT) und einem Bewegungsstörungs-Neurologen (der Hauptforscher) gemessen, die beide für CH4-GMD-Werte geblendet werden. Wir werden dann die Beziehung zwischen CH4 GMD und Ganggeschwindigkeit analysieren, um unsere Hypothese zu unterstützen, dass eine niedrigere CH4 -GMD mit einer langsameren Ganggeschwindigkeit verbunden ist. Wir werden auch die Beziehung zwischen CH4 GMD und den anderen gemessenen Gangkennzahlen untersuchen, um festzustellen, welche Metriken am besten in einem hypothetischen zukünftigen Versuch messen können.

Zweitens planen wir, die gleichen 5 Patienten Donepezil für 12 Wochen zu geben und ihre Gangmetriken am Ende der Studie erneut zu messen. Zu den ersten Screening -Tests gehören ein Elektrokardiogramm, die Serumchemie und die kognitive Bewertung von Montreal (MOCA). Wir erhalten Gangmetriken zu Studienbeginn (für Teil 1, wie oben beschrieben), und dann werden die Patienten 12 Wochen lang nicht entbindet (5 mg Nacht 5 mg für 4 Wochen, dann 10 mg Nacht), danach erhalten wir erneut Gangmetriken. Alle Gangmetriken werden im Dopaminergen Zustand auf dem Dopaminergen Zustand gemessen, und alle Dosen von Anti-Parkinson-Medikamenten werden in den 12 Wochen der Studie konstant gehalten. Wir gehen davon aus, dass einige der Patienten eine Verbesserung einiger Gangmetriken aufweisen und hoffen, dass auch die Basis -CH4 -GMD nach der Cholinesterase -Inhibitor -Therapie als Prädiktor für die Gangverbesserung verwendet werden kann.