Arsen -Trioxid mit MAPK -Inhibitoren und Chemotherapie für das Neuroblastom im Stadium 4/M

Das Neuroblastom (NB) ist der häufigste extrakranielle feste Tumor bei Kindern. Seit 2018 haben wir eine prospektive, landesweite, multizentrische kollaborative klinische Studie zu Arsen-Trioxid (ATO) in Kombination mit Chemotherapie für 4/m Stadium NB (NCT03503864) geleitet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die objektive Ansprechrate (ORR) und die vollständige Remissionsrate (CRR). häufig verwendete NB-Regime in China sowie die international anerkannten RCOJEC- und MSKCC-N5-Regime. Darüber hinaus zeigt das ATO-Regime eine geringere Inzidenz toxischer Nebenwirkungen, die günstige Erkrankungen für die anschließende Konsolidierungstherapie liefert und zum langfristigen Überleben von Patienten mit hohem Risiko (HR-NB) mit hohem Risiko (HR-NB) beiträgt. In der klinischen Praxis stellten wir jedoch fest, dass einige Kinder schlecht auf die Chemotherapie mit der kombinierten Induktion reagierten, wobei Läsionen fortbestehen oder Fortschritte und wiederkehrenden Fortschritte bestanden und sich während der Induktionschemotherapie allmählich zu refraktären Fällen entwickelten. Studien zeigen, dass die primäre/erworbene Resistenz in NB mit der hochfrequenten klonalen Vielfalt zusammenhängt, die allmählich mit einer Chemotherapie entsteht.

Mit der Weiterentwicklung der Präzisionsmedizin-Technologie und der eingehenden Forschung zu Signalwegen fanden wir, dass der RAS-MAPK-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zellproliferation und -differenzierung spielt und dieser Weg in verschiedenen Tumoren ungewöhnlich aktiviert ist. Literatur berichtet, dass 78% der refraktären/rezidivierenden NB aktivierende Mutationen im Ras-MAPK-Weg haben, was auf eine enge Assoziation zwischen diesem Weg und dem refraktären/rezidivierenden NB hinweist. Darüber hinaus kann ATO in einigen Tumorzelllinien eine Hochregulierung des MAPK-Weges verursachen, was der Grund für die schlechte Wirksamkeit von ATO bei einigen HR-NB-Kindern sein kann, und deutet auf die Notwendigkeit hin, MAPK-Inhibitoren in ATO-haltigen Induktionschemotherapie-Regimen zu kombinieren. Studien haben gezeigt, dass in der APL-Zelllinie NB4- und APL-Primärzellen MAPK (MEK) -Hinten (PD98059 und PD184352) die Apoptose in ATO-behandelten Zellen verstärken, indem er die Downstream-ERK1/2 und eine schlechte Phosphoration hinweist, was darauf hinweist, dass die Kombination von ATO mit MAPK-Inhibitoren eine weitere Verbesserung verbessert kann.

Klinische Studien zeigen, dass MAPK-Inhibitoren mit Einzelagenten häufig eine schlechte Wirksamkeit bei der Behandlung fortgeschrittener oder refraktärer Tumoren aufweisen. Studien haben herausgefunden, dass in Alk-abhängigen Ras-MAPK-Mutanten-NB-Zelllinien MAPK-Inhibitoren den Pro-Krebs-PI3K-AKT-Weg durch den mTORC2-Komplex-bezogenen Untereinheits-SIN1 aktivieren können. Daher kann der MAPK-Inhibitor-Trametinib das Wachstum von ALK-abhängigen NB-NB-NB-Maus-Modellen nicht hemmen. Frühere Studien haben ergeben, dass ATO den PI3K-AKT-Weg in verschiedenen Tumoren herunterregulieren kann, und wir haben durch nicht label quantitative Proteomics-Technologie festgestellt, dass die ATO-Behandlung von NB-Zelllinien-SK-N-Be (2) auch eine Herunterregulierung dieses Weges verursachen kann, und Studien haben gezeigt, dass ATO die Aktivität des MTORC2-Komplexes in diesem Weg in diesem Weg hemmen kann. Zusammenfassend schlagen wir vor, ATO mit MAPK-Inhibitoren zu kombinieren, mit dem Ziel, MAPK-Inhibitoren zu verwenden, um den nachteiligen Wirkungen der ATO-Aktivität des MAPK-Weges entgegenzuwirken, während ATO die Aktivierung des durch MAPK-Inhibitoren verursachten PI3K-AKT-Weges hemmt und damit das Wachstum des Tumors gemeinsam hemmt.

Mit fortschreitender Chemotherapie akkumulieren Tumorzellen bei Chemotherapie -Druck allmählich DNA -Schäden, was zu einer höheren Wahrscheinlichkeit von Genmutationen und klonalen Evolution im Zusammenhang mit einer schlechten Prognose führt, was die Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittelresistenz erhöht. Studien zeigen, dass die primäre/erworbene Resistenz in NB auch mit der hochfrequenten klonalen Vielfalt zusammenhängt, die allmählich mit einer Chemotherapie entsteht. Unter dem selektiven Druck von Chemotherapeutika erweitern sich Zellen mit medikamentenresistenten Eigenschaften allmählich und zeichnen sich allmählich an und dominieren allmählich. Je später die Remissionszeit während der Induktionschemotherapie bei NB -Patienten, desto schlechter die Prognose; Studien zeigen, dass Patienten mit anfänglichem Knochenmark minimaler Resterkrankungen (MRD) -Positivität (MRD), die nach 4 Chemotherapiekursen positiv bleiben, eine signifikant höhere Rezidivrate aufweisen als negative Patienten (74,1% gegenüber 33,3%). und das ereignisfreie Überleben hat eine statistische Bedeutung; und eine radikale Operation, die nach dem 3. oder 4. Verlauf der Induktionschemotherapie gemäß Konsens- und Mainstream -Kooperationsgruppenregimen durchgeführt wird, können auch einer der potenziellen Risikofaktoren sein, die die Verbreitung und Metastasierung von NB -Tumorzellen fördern. Daher haben wir uns entschlossen, Trametinib in die Medikationssequenz ab dem 5. Verlauf der Induktionschemotherapie für insgesamt 5 Kurse mit kombinierter Medikamente (der 5. bis 9. Chemotherapie) zu verleihen. Die Wirksamkeit und Sicherheit der oben genannten kombinierten Medikamentenstrategie muss durch multizentrische kollaborative klinische Studien weiter verifiziert werden, und wir erwarten, dass dieses kombinierte Medikamentenregime den Behandlungsstatus und die Prognose von HR-NB, einem refraktären Tumor, verbessern kann.

Basierend auf der obigen theoretischen Basis hat die Kombination von MAPK -Pfadinhibitoren mit ATO einen synergistischen Effekt, und wir erwarten, dass das neue Regime des Hinzufügens des MAPK -Pathway -Inhibitors Trametinib zum ursprünglichen ATO -kombinierten Chemotherapie -Regime CRR verbessern kann. Daher zielt diese Studie darauf ab, die CRR bei EOI von ATO -kombinierter Chemotherapie- und MAPK -Signalweg -Inhibitor (zum Beispiel. Trametinib) bei der Behandlung von 4/m Stadium NB als Hauptforschungsziel. Die Gesamt-CRR bei EOI für 4/m Stadium NB wird sowohl im Inland als auch international als externe Kontrolle dienen, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der ATO-herkombinierten Chemotherapie sowie dem MAPK-Signalweg-Inhibitor während der Induktionschemotherapiephase von 4/m Stage NB zu bewerten.