Eine Studie zur Charakterisierung von Encorafenib Plus Cetuximab als Wiederbelebungsbehandlung für BRAF V600E-mutante metastasierte Darmkrebspatienten nach früherer Therapie mit BRAF-Inhibitorenbasis-Kombinationen (REFISH)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung von unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach informierter Einwilligung.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte MCRC, die metastatisch ist.
4. Vorhandensein einer bestätigten BRAF V600E -Mutation.
5. Berechtigt, Cetuximab und Encorafenib pro lokal zugelassenes Etikett im Hinblick auf den Tumor -Ras -Status zu erhalten.
6. Die Patienten müssen zuvor mit mindestens 2 früheren Regime für metastatische Erkrankungen behandelt werden und hatten eine progressive Erkrankung oder Intoleranz gegenüber ihrem letzten Regime nachgewiesen. Die vorherige Standardchemotherapie muss die folgenden Wirkstoffe umfassen: Fluoropyrimidin in der Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecan und/oder Oxaliplatin mit oder ohne Anti-VEGF. Die Kombination der Chemotherapie mit BRAF-Inhibitor-haltigem Regime ist ebenfalls zulässig.
7. Die Patienten müssen BRAF-Inhibitor plus Anti-EGFR-Kombinationen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf MEK- oder ERK-Inhibitoren oder Chemotherapie) für ≥ 4 Monate erhalten haben. Die Patienten müssen während der BRAF-Inhibitor-basierten Behandlung eine vollständige Reaktion, eine teilweise Reaktion oder eine stabile Krankheit> 6 Monate gehabt haben.
8. Patienten bei der Studienaufnahme sollten seit der letzten Verabreichung von BRAF -Inhibitoren mindestens 4 Monate ein Intervall haben.
9. Lebenserwartung> 12 Wochen, wie vom Ermittler festgelegt.
10. Die Patienten müssen während oder innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten Chemotherapie -Regime> Patienten mit Adjuvans/neoadjuvanter Chemotherapie erhalten haben und während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv auftraten, um die adjuvante/neoadjuvante Therapie als eine Regime für fortgeschrittene Krankheiten zu zählen.
11. Messbare Erkrankung nach Recist v1.1.
12. ECOG-Leistungsstatus 0-1.

13. Angemessene Knochenmarkfunktion, die durch das Folgende durch das Screening gekennzeichnet ist:

    1. Absolute Neutrophilenanzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
    2. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l.
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (mit oder ohne Bluttransfusionen).

14. Angemessene Leber- und Nierenfunktion, die durch das folgende Screening gekennzeichnet ist:

    1. Serum Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze von Normal (ULN) und <2 mg/dl. HINWEIS: Gesamtbilirubin> 1,5 x Uln ist zulässig, wenn direkt (konjugiert) ≤ 1,5 x Uln und indirekt (unkonjugiert) Bilirubin ≤ 4,25 x Uln beträgt.

       Hinweis: Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie aufgrund einer nicht hepatischen Ursache (z. B. Hämolyse, Hämatom) können nach Diskussion und Übereinstimmung mit dem Sponsor Medical Monitor eingeschrieben werden.

    2. Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN oder ≤5 x ULN in Gegenwart von Lebermetastasen.
    3. Angemessene Nierenfunktion definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Kreatinin-Clearance oder nach der lokalen institutionellen Standardmethode.
    4. Protein <2+ an der Tauchstick-Urinanalyse oder ≤ 1,0 g in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit ≥2+ Protein auf der Dipstick-Urinanalyse zu Studienbeginn müssen eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein erleiden.
    5. Angemessene Elektrolyte, definiert als Serumkalium- und Magnesiumspiegel innerhalb institutioneller normaler Grenzen.

    HINWEIS: Die Ersatzbehandlung, um angemessene Elektrolyte zu erreichen, ist zulässig.

15. Eine angemessene Herzfunktion, die durch das folgende Screening gekennzeichnet ist:

    • Dreifach -Dreifach -QT -Intervall, das für die Herzfrequenz mithilfe der Frherden -Formel (QTCF) ≤ 480 ms korrigiert wurde.

16. In der Lage, orale Medikamente einzunehmen.
17. Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden, wenn das Risiko einer Empfängnis während und mindestens bis zu 2 Monaten nach den letzten Studienmedikamenten besteht.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem weiteren Untersuchungsmedikament oder Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie zur Registrierung oder innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
2. Der Patient, der das Studienprotokoll aufgrund psychologischer, sozialer (mangelnder sozialer Unterstützung oder sozialer Ausgrenzung) oder geografischen Gründen nicht einhalten kann.
3. Der Patient ist schwanger oder stillt oder erwartet, dass Kinder während der projizierten Studie geplant werden oder Kinderbetreuung erstellen.
4. Bekannte Geschichte chronischer Pankreatitis.
5. Tumore mit Mikrosatelliteninstabilität oder Reparaturmangel bei Nichtübereinstimmung, wenn sie keine PD1/PDL1-Inhibitor-basierte Behandlung erhalten haben, es sei denn, eine medizinische Kontraindikation.
6. Anamnese einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die medizinische Interventionen (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operationen) ≤ 12 Monate vor der Aufnahme in die Studie erfordert.

7. Beeinträchtigte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankungen, einschließlich eines der folgenden:

   1. Vorgeschichte des akuten Myokardinfarkts, akuter Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina, Bypass -Transplantat [CABG), koronarer Angioplastie oder Stenting) ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
   2. Symptomatische Herzinsuffizienz (d. H. Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsanomalie ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Vorhofflimmern und paroxysmal supraventrikulärer Tachykardie.
8. Beeinträchtigte Leberfunktion, definiert als Kinder-Pugh-Klasse B oder C.
9. Bekannte Geschichte des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV), der Infektion des aktiven Hepatitis -B -Virus (HBV) oder einer aktiven Hepatitis -C -Virus -Infektion (HCV). Patienten, die für HCV -Antikörper positiv sind, sind nur dann berechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion für HCV -RNA negativ ist. Patienten mit früherer Exposition gegenüber HBV haben auch für die Studie berechtigt, dass sie für HBV -DNA negativ sind.

10. Hat Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der assoziierten Symptome erfordert. Probanden mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie einbezogen werden.

    Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie einbezogen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Mindestens 2 Wochen müssen zwischen dem Ende der Ganzhirn -Strahlentherapie und der Einschreibung in die Studie verstrichen sein.

11. Probanden mit Leptomeningenalkarzinomatose.
12. Beeinträchtigte Magen -Darm -Funktion (GI) -Funktion oder -krankheit, die die Absorption von Encorafenib (z. B. Ulzerosa -Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verringerter Darmabsorption) signifikant verändern kann.
13. Kenntnis anderer Krankheiten oder Medikamente, die die Studienbehandlung beeinträchtigen können.
14. Vorhandensein einer Kontraindikation in Bezug auf die Studienmedikamente, wie in den entsprechenden SMPCs angegeben.
15. Patienten, die eine Progressionserkrankung als bestes Ansprechen erhielten, als sie zuvor BRAF -Inhibitor erhielten.