Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik, Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von MB11 mit EU-/US-Opdivo® bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem [nicht resezierbarem oder metastasiertem] Melanom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (oder Volljährigkeit, wenn das gesetzliche Mindestalter im Land >18 Jahre beträgt).
2. Körpergewicht ≥50 kg zum Ausgangszeitpunkt.
3. Vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung vorliegen.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Unbehandeltes, histologisch bestätigtes fortgeschrittenes nicht resektables Stadium III oder Stadium IV Melanom gemäß AJCC 8. Edition Staging-System. Vorherige systemische Melanomtherapie für frühere Stadien ist erlaubt für Patienten, die nach Therapieende mindestens 1 Jahr krankheitsfrei waren, außer wenn die Therapie verbotene Medikamente einschloss. Vorherige Anwendung von Immuntherapien (adjuvant oder neoadjuvant) ist gemäß Ausschlusskriterium #2 nicht erlaubt.
7. Mindestens 1 messbare Krankheitsläsion mittels CT oder MRT gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
8. Tumorgewebe von einer nicht resektablen oder metastatischen Krankheitsstelle, das innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung entnommen wurde, muss verfügbar sein und für PD-L1-Testung bereitgestellt werden. Alle Proben müssen als PD-L1-positiv klassifiziert werden (≥1% bis <5% oder ≥5%). Wenn nur eine alte Probe >90 Tage verfügbar ist und keine Möglichkeit für eine neue Biopsieprobe besteht, wird der Proband ausgeschlossen.
9. Im Falle einer vorherigen palliativen Strahlentherapie (an metastatischen Läsionen) muss diese mindestens 2 Wochen vor der Studienmedikamentengabe abgeschlossen sein. Keine adjuvanten Strahlentherapien sind erlaubt.
10. Jeder BRAF-Mutationsstatus ist erlaubt (BRAF-mutiert, BRAF Wildtyp oder nicht mutiert, oder BRAF-Status unbekannt).

11. Ausreichende Organfunktion (Knochenmark, Leber, Nieren, hämatologisch, endokrin und Gerinnungsfunktion) muss während des Screening-Zeitraums nachgewiesen werden. Dies ist definiert als:

    1. Hämatologische Funktion: absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L, Thrombozyten ≥100 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥9 g/dL.

       ** Probanden sollten innerhalb von 14 Tagen vor den Screening-Labors keine Erythrozyten-Transfusion erhalten haben.

    2. Nierenfunktion: Serumkreatininspiegel ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder berechnete CrCl ≥60 mL/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).
    3. Leberfunktion: Gesamtbilirubinspiegel ≤1,5 × ULN (außer Probanden mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin <3,0 mg/dL haben können), Albuminspiegel ≥ untere Normgrenze (LLN), AST/ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Probanden mit Lebermetastasen).
    4. Endokrine Funktion: TSH innerhalb der Normalgrenzen. Wenn TSH nicht innerhalb der Normalgrenzen liegt, kann der Proband dennoch geeignet sein, wenn T3 und freies T4 innerhalb der Normalgrenzen liegen.
    5. Gerinnung: INR und aPTT ≤1,5 × ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie. Probanden unter Antikoagulationstherapie müssen sich in einem stabilen Antikoagulationsregime befinden und einen INR-Wert haben, der in den 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation nicht über dem therapeutischen Zielbereich liegt.
12. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial und ihre Partner sowie männliche Probanden mit weiblichen Partnern mit Kinderwunschpotenzial und ihre Partner müssen sich einverstanden erklären, während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis Nivolumab eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Siehe Anhang 15.1 für Empfehlungen zur Empfängnisverhütung.
13. Nicht fruchtbare Frauen können eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die zuvor eine systemische Therapie für fortgeschrittenes, nicht resektables oder metastasiertes Stadium III oder Stadium IV Melanom erhalten haben (außer palliativer Strahlentherapie gemäß Einschlusskriterium #9).
2. Probanden, die zuvor eine Immuntherapie erhalten haben (unabhängig vom Melanomstadium), wie Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137, Anti-LAG oder Anti-CTLA-4-Therapie (einschließlich Ipilimumab oder anderer Antikörper oder Medikamente, die spezifisch T-Zell-Kostimulation oder Immuncheckpoints anzielen) und/oder BRAF-zielgerichtete Therapie.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten vor der Randomisierung (je nachdem, was länger ist).
4. Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Ein negatives Hirnbildgebungsergebnis von weniger als 90 Tagen vor dem Screening ist erforderlich.
5. Peritoneale Melanomatose.
6. Okuläres Melanom, mukosales Melanom und akral-lentiginöses Melanom.
7. Anamnese einer anderen Malignität oder eines gleichzeitigen Malignoms. Ausnahmen sind Probanden, die seit 3 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Anamnese von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom, zum Beispiel Zervixkarzinom in situ.
8. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Hypophysen- oder Nebenniereninsuffizienz [tägliches Prednison in einer Dosis von ≤10 mg oder äquivalent]) gilt nicht als systemische Behandlung.
9. Probanden mit Hyperthyreose oder Hypothyreose sind ausgeschlossen, aber Probanden, die stabil auf Hormonersatztherapie sind, werden zugelassen.
10. Jede Diagnose von Immundefizienz, systemischer Steroidtherapie (Ersatztherapie gemäß Ausschlusskriterium #8, inhalative, intranasale, intraokulare oder topische Steroide sind erlaubt) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Jede größere Operation (z.B. Hüft- oder Wirbelsäulenoperation) weniger als 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Erhalt einer soliden Organ-/Gewebe-Allotransplantation oder hämatopoetischen Transplantation.
13. Anamnese und/oder aktive interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (nicht-infektiös), die orale oder intravenöse Steroide oder ein anderes immunsuppressives Medikament erforderte.
14. Jede aktive oder vorherige Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Therapie (oral oder systemisch) erforderte.
15. Erhalt oder bevorstehender Erhalt einer Lebendvirusimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Saisonale Grippe- und COVID-19-Impfstoffe, die keinen Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
16. Bekannte aktive TB oder unbehandelte latente TB.
17. Positive Serologie für humanes Immundefizienzvirus (HIV 1/2), Hepatitis B (HBsAg positiv und/oder HBcAb positiv und HBV DNA positiv, siehe Abschnitt 8.3.2.1) oder Hepatitis C (HCVAb positiv und HCV RNA positiv). Zusätzlich werden Probanden mit unbehandelter positiver Serologie für Strongyloides spp ausgeschlossen.
18. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ist der Proband regelmäßiger Konsument (einschließlich "Freizeitkonsum") illegaler Drogen oder hat eine kürzliche Anamnese (innerhalb des letzten Jahres) von Substanzmissbrauch (einschließlich Alkohol).
19. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Planung einer Schwangerschaft während der Studie oder bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
20. Unmittelbares Familienmitglied, das am Forschungsstandort oder als Sponsor-Mitarbeiter direkt an dieser Studie beteiligt ist.
21. Unfähigkeit, sich an Studienprotokollverfahren zu halten und/oder jeglicher andere akute oder chronische medizinische Zustand, der das Risiko für den Probanden im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder Studienmedikamentengabe erhöhen könnte, der die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für den Eintritt in diese Studie ungeeignet machen würde.