Eine Phase-1b-Studie zu Lonitoclax + Azacitidin bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und zu erteilen. 2. AML-Patienten: Für die Dosis-Eskalation und -Expansion wären Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit rezidivierter und/oder refraktärer AML geeignet. Eine vorherige Behandlung mit einem hypomethylierenden Wirkstoff oder Venetoclax ist erlaubt.

3. Zum Zeitpunkt der Lonitoclax-Initiation muss die Leukozytenzahl (WBC) < 25 × 10⁹/L sein: Hydroxyurea kann verwendet werden, um diesen Wert zu erreichen.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0, 1 oder 2. 5. Angemessene Organfunktion, definiert durch Folgendes:

1. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN. AST und/oder ALT können bis zu 5 × ULN betragen, wenn dies als sekundär zur Leukämie angesehen wird.
2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können teilnehmen, wenn das direkte Bilirubin ≤ 3 × ULN des lokalen Labors ist).

3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CDK-EPI) ≥ 60 mL/min/1,73m² für das lokale Labor.

   6. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, von der Screening-Visite bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung umfassen sexuelle Abstinenz, bilaterale Tubenligatur, trizyklische kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) orale oder transdermale hormonelle Kontrazeptiva, Intrauterinpessare und einen vasektomierten Partner. Sollte eine Frau während ihrer Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, muss sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.

   7. Männliche Patienten, die mit Frauen im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr haben können, müssen sich einverstanden erklären, von der Screening-Visite bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ihre Partnerin eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden zu lassen und selbst eine Barriere-Empfängnisverhütung (d.h. Kondome) zu verwenden. Sie müssen auch von der Screening-Visite bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Samenspenden verzichten. Sollte seine Partnerin während seiner Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, muss er seinen behandelnden Arzt unverzüglich informieren.

   8. Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen. Ausschlusskriterien

   1. Isoliertes myeloides Sarkom (d.h., Patienten müssen Blut- oder Knochenmarkbefall mit AML haben).
   2. Akute Promyelozytenleukämie (FAB M3).
   3. Aktiver Zentralnervensystem (ZNS)-Befall durch AML.
   4. Klinische Zeichen/Symptome einer Leukostase, die eine dringende Therapie erfordern.
   5. Bekannte aktive Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit einer positiven Serologie in der Vorgeschichte für Hepatitis B oder C benötigen einen negativen Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test auf das Virus, um mit der Therapie beginnen zu können.
   6. Disseminierte intravaskuläre Koagulopathie mit aktiver Blutung oder Anzeichen von Thrombose
   7. Patienten, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs einen Prüfpräparat (für jede Indikation) erhalten haben; wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs unbekannt ist, müssen Patienten 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung warten. Ein Prüfpräparat ist ein Wirkstoff, für den es keine zugelassene Indikation durch die Zulassungsbehörden gibt.
   8. Systemische antineoplastische Therapie innerhalb von 1 Woche (oder 5 Halbwertszeiten des erhaltenen Medikaments, je nachdem, was kürzer ist) oder Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Beginn des Protokolls, außer Hydroxyurea, das zur Kontrolle der Leukozytenzahl erlaubt ist.
   9. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
   10. Patienten mit psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Faktoren, anderen signifikanten medizinischen Erkrankungen, Laboranomalien, die sie sonst daran hindern, eine informierte Einwilligung zu erteilen, das Protokoll zu befolgen, die Compliance mit der Studienbehandlung und Nachbeobachtung möglicherweise beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen würden.
   11. Begleitmedikation, die starke CYP3A4-Induktoren sind.
   12. Patienten mit QTcF > 470 ms, die nicht durch Elektrolytersatz, Hydratation oder Medikationsanpassungen korrigiert werden kann. Dies gilt nicht für Patienten mit einem Herzschrittmacher, da die Messung der QTc unter solchen Bedingungen nicht genau ist und kein Risiko für die Patienten darstellt, da sie durch ihr Gerät medizinisch stimuliert werden.
   13. Patienten mit Folgendem werden ausgeschlossen: unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt mit Hinweisen auf Restanomalien innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung (alleiniger Troponin-Anstieg nicht eingeschlossen, wenn keine Restdysfunktion vorliegt), familiäre QT-Verlängerung, bekanntes Kaliumverlustsyndrom (Bartter-Syndrom, Gitelman-Syndrom und Liddle-Syndrom), New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Klasse III oder IV, elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder aktive Erregungsleitungssystem-Anomalien. Patienten mit medizinischen Komorbiditäten, die die Sicherheitsbewertung der Kombination verhindern, sollten nicht eingeschrieben werden.
   14. Da Infektionen ein häufiges Merkmal von AML sind, dürfen Patienten mit aktiver Infektion eingeschrieben werden, vorausgesetzt, die Infektion ist unter Kontrolle. Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht eingeschrieben werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde.

   Ausschlusskriterien:

   1. Isoliertes myeloides Sarkom (d.h., Patienten müssen Blut- oder Knochenmarkbefall mit AML haben).
   2. Akute Promyelozytenleukämie (FAB M3).
   3. Aktiver Zentralnervensystem (ZNS)-Befall durch AML.
   4. Klinische Zeichen/Symptome einer Leukostase, die eine dringende Therapie erfordern.
   5. Bekannte aktive Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit einer positiven Serologie in der Vorgeschichte für Hepatitis B oder C benötigen einen negativen Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test auf das Virus, um mit der Therapie beginnen zu können.
   6. Disseminierte intravaskuläre Koagulopathie mit aktiver Blutung oder Anzeichen von Thrombose
   7. Patienten, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs einen Prüfpräparat (für jede Indikation) erhalten haben; wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs unbekannt ist, müssen Patienten 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung warten. Ein Prüfpräparat ist ein Wirkstoff, für den es keine zugelassene Indikation durch die Zulassungsbehörden gibt.
   8. Systemische antineoplastische Therapie innerhalb von 1 Woche (oder 5 Halbwertszeiten des erhaltenen Medikaments, je nachdem, was kürzer ist) oder Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Beginn des Protokolls, außer Hydroxyurea, das zur Kontrolle der Leukozytenzahl erlaubt ist.
   9. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
   10. Patienten mit psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Faktoren, anderen signifikanten medizinischen Erkrankungen, Laboranomalien, die sie sonst daran hindern, eine informierte Einwilligung zu erteilen, das Protokoll zu befolgen, die Compliance mit der Studienbehandlung und Nachbeobachtung möglicherweise beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen würden.
   11. Begleitmedikation, die starke CYP3A4-Induktoren sind.
   12. Patienten mit QTcF > 470 ms, die nicht durch Elektrolytersatz, Hydratation oder Medikationsanpassungen korrigiert werden kann. Dies gilt nicht für Patienten mit einem Herzschrittmacher, da die Messung der QTc unter solchen Bedingungen nicht genau ist und kein Risiko für die Patienten darstellt, da sie durch ihr Gerät medizinisch stimuliert werden.
   13. Patienten mit Folgendem werden ausgeschlossen: unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt mit Hinweisen auf Restanomalien innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung (alleiniger Troponin-Anstieg nicht eingeschlossen, wenn keine Restdysfunktion vorliegt), familiäre QT-Verlängerung, bekanntes Kaliumverlustsyndrom (Bartter-Syndrom, Gitelman-Syndrom und Liddle-Syndrom), New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Klasse III oder IV, elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder aktive Erregungsleitungssystem-Anomalien. Patienten mit medizinischen Komorbiditäten, die die Sicherheitsbewertung der Kombination verhindern, sollten nicht eingeschrieben werden.
   14. Da Infektionen ein häufiges Merkmal von AML sind, dürfen Patienten mit aktiver Infektion eingeschrieben werden, vorausgesetzt, die Infektion ist unter Kontrolle. Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht eingeschrieben werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde.