Zorifertinib mit Osimertinib für NSCLC mit meningealer Progression

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie müssen Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen.

1. Der Patient oder der gesetzliche Vertreter muss die Einverständniserklärung dieser Studie verstehen und unterschreiben.
2. Während des Screening-Zeitraums müssen die Probanden eine vorherige histologische oder zytologische Diagnose von NSCLC mit einer sensitivierenden EGFR-Mutation (einschließlich L858R und/oder Exon19Del) haben.
3. Nur Patienten, die nach einer Osimertinib-Behandlung (mit einer Standarddosis von 80 mg QD; falls die Dosis 160 mg QD beträgt, muss sie mindestens 1 Woche vor Erhalt der Studienbehandlung auf 80 mg QD reduziert werden) eine meningeale Progression entwickelt haben (neu aufgetretene meningeale Progression oder Patienten mit bestehender meningealer Progression, die mit Osimertinib in Kombination mit verfügbarer konventioneller Behandlung schlecht kontrolliert ist [ZNS-Symptome nicht gelindert oder Liquorzytologie nicht negativ], wobei die verfügbare konventionelle Behandlung mindestens 4 Wochen ausgewaschen werden muss) und keine extrakranielle Progression haben, dürfen eingeschlossen werden.
4. Probanden mit Leptomeningealmetastasen sollten positive Ergebnisse der Liquorzytologie aufweisen.
   Probanden mit negativer Liquorzytologie, bei denen jedoch aufgrund von Liquorbiochemie und MRT-Untersuchungen des Gehirns oder Rückenmarks ein hoher Verdacht auf Leptomeningealmetastasen besteht, dürfen in die Studie aufgenommen werden.
5. Probanden mit meningealer Progression und Hirnparenchymprogression dürfen eingeschlossen werden.
6. Probanden müssen gemäß mRECIST 1.1 mindestens eine wiederholt auswertbare, messbare Zielveränderung (intrakraniell und/oder extrakraniell) oder gemäß RANO-LM-Kriterien eine wiederholt auswertbare Läsion haben.
7. Probanden müssen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein.
8. Bei neurologischen Symptomen müssen folgende Bedingungen erfüllt sein: In der Lage, orale Medikamente einzunehmen und zu schlucken; Keine Notwendigkeit, die Hormondosis zur besseren Kontrolle von ZNS-Symptomen mindestens 1 Woche vor Studienbehandlung zu erhöhen.
   Wenn ein Patient Hormone zur Behandlung endokriner Dysfunktion oder tumorbezogener Symptome (nicht ZNS-bezogen) einnimmt, muss die Dosis innerhalb von 5 Tagen vor der Studienmedikation stabil oder reduziert sein.
   Hinweis: Die Hormondosis sollte 5 Tage vor der Basis-MRT des Gehirns stabil sein.
9. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit der Antitumortherapie (einschließlich Strahlentherapie) müssen vor Beginn der Studienbehandlung auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein (CTCAE 5.0; für Platin-bedingte Neurotoxizität reicht eine Besserung auf ≤ Grad 2 [CTCAE] aus).
   Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen eingeschlossen werden.

10. Die Untersuchung im Screening-Zeitraum muss folgendes erfüllen:

    • Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/L
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blutkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 mL/min
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen ≤ 3 x ULN akzeptabel)
    • Glutamat-Oxalacetat-Transaminase ≤ 2 x ULN (für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 3 x ULN akzeptabel)
    • Glutamat-Pyruvat-Transaminase ≤ 2 x ULN (für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 3 x ULN akzeptabel)
11. Die geschätzte Überlebenszeit der Probanden beträgt ≥ 6 Wochen.
12. Karnofsky Performance Status (KPS) Skalenwert ≥ 60.

Ausschlusskriterien:

Patienten dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien zutrifft:

1. Probanden, die während des Zeitraums von der Unterzeichnung der ICF bis zur Studienmedikation eine Hirnbestrahlung oder intrathekale Injektion planen.
2. Eine Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Studienmedikamentengabe ist nicht für die Aufnahme erlaubt, ebenso wenig wie palliative Skelettbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Studienmedikamentengabe.
3. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine größere Operation (z.B. intrathorakal, intraperitoneal oder im Becken) durchgeführt haben oder sich noch nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt haben, dürfen nicht eingeschlossen werden.
4. Neben NSCLC bestehen andere maligne Tumore oder eine Vorgeschichte anderer maligner Tumore innerhalb von 5 Jahren, außer in folgenden Fällen: Vollständige Resektion von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen der Haut und radikale Resektion jeglicher Art von Carcinoma in situ.
5. Leiden an klinisch signifikanten und unkontrollierbaren Herzstörungen und/oder herzbezogenen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten, wie:

(1) Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum; (2) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum; (3) Dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (4) Unkontrollierbare Hypertonie: systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg, mit oder ohne antihypertensive Medikation; Medikamente dürfen vor dem Screening-Zeitraum angepasst werden; (5) Ventrikuläre Arrhythmie; (6) Supraventrikuläre oder Sinusarrhythmien, die medikamentös schwer zu kontrollieren sind; (7) Arrhythmien, die durch andere Medikamente nicht kontrollierbar sind; (8) QTcF >470 ms (Mittelwert von drei Messungen, korrigiert nach der Fridericia-Formel) während des Screening-Zeitraums.

(9) Der Patient hat Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Elektrolytstörungen, einschließlich: Hypokaliämie Grad 2 oder höher nach CTCAE (Elektrolytstörungen sollten vor der ersten Dosis auf ≤Grad 1 nach CTCAE korrigiert und dokumentiert sein); Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod bei einem Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren, oder jede Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und zu Torsade de pointes führt.

6. Leiden an gastrointestinalen Störungen oder schweren Beeinträchtigungen der gastrointestinalen Funktion, die die Arzneimittelabsorption erheblich beeinflussen können (z.B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierbare Übelkeit oder Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).

7. Unfähigkeit, die folgenden Medikamente vor Beginn der Studienmedikation und während der Studie gemäß der in Anhang 13.6 angegebenen Absetzfrist abzusetzen (siehe Anhang 13.6 für spezifische Absetzfristen):

1. Starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren;
2. Hauptsächlich über CYP3A4 metabolisierte Medikamente;
3. Medikamente, die eine QT-Intervall-Verlängerung oder Torsade de pointes verursachen können.
   8. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen HIV-Infektion dürfen nicht eingeschlossen werden.
   Patienten, die HCV-Antikörper-positiv sind, können eingeschlossen werden, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist (die untere Nachweisgrenze für HCV-RNA basiert auf den Testwerten jedes Zentrums) und keine gleichzeitige Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion vorliegt.
   HBV-infizierte Personen dürfen eingeschlossen werden, wenn sie folgende Kriterien erfüllen: 1) Patienten mit aktiver Hepatitis B müssen folgende Bedingungen erfüllen: Antivirale Behandlung wird mindestens 6 Wochen vor Studienbeginn durchgeführt, HBV-DNA muss <100 IU/mL sein, und ALT- und AST-Werte müssen <ULN sein; 2) Patienten mit ausgeheilter Hepatitis B oder chronischer Hepatitis B müssen folgende Kriterien erfüllen: Patienten haben mindestens 2-4 Wochen vor Studienbeginn eine prophylaktische antivirale Behandlung erhalten, Transaminasen sind seit >6 Monaten unter ULN, und HBV-DNA liegt unter 100 IU/mL (wenn in einem inaktiven Trägerzustand). 9. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
   Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlungsphase und für 3 Monate nach Absetzen des Medikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
   Fruchtbare Männer müssen ebenfalls während der Behandlungsphase und für 6 Monate nach Absetzen des Medikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als eine nicht-postmenopausale Frau, die die Menarche erlebt hat und keine Sterilisation (Hysterektomie oder beidseitige Salpingo-Oophorektomie) durchgeführt hat oder keine anderen Ursachen für dauerhafte Unfruchtbarkeit (wie Müller-Agenesie) hat, wie vom Prüfer festgestellt.
Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe ≥ 12 Monate ohne andere biologische oder physiologische Gründe.

10. Aufgrund des Vorliegens anderer schwerer, akuter oder chronischer Erkrankungen (z.B. unkontrollierbarer Diabetes oder psychische Störungen oder abnormale Laborwerte) beurteilten die Prüfer, dass die Teilnahme an der Studienbehandlung den Probanden mehr Risiken bringen oder die Interpretation der Studienergebnisse erschweren könnte.

11. Frühere interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (z.B. beeinträchtigt den Alltag oder erfordert Behandlungsintervention).

12. Probanden, die zuvor mit Zorifertinib als Arzneimittel oder Wirkstoff behandelt wurden.

13.
Eine eindeutige bekannte Allergie gegen den Wirkstoff oder die Hilfsstoffe von Zorifertinib oder gegen Medikamente mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Zorifertinib.

14. Aufgrund anderer Begleiterkrankungen oder anderer Faktoren beurteilten die Prüfer, dass die Teilnahme an der klinischen Studie den Probanden größere Risiken bringen könnte.