Phase-1-Studie von JV-394 autologen Anti-CD94-CAR-T-Zellen für r/r CD94+ T-/NK-Zell-Neoplasien

Einschlusskriterien:

1. ≥18 Jahre alt.
2. Bestätigte T-/NK-Zell-Malignome gemäß lokaler histopathologischer Beurteilung.
3. Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einer systemischen Therapielinie oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie für ihren Krebs.
4. Geeignete Histologien umfassen: extranodales NK-/TCL, hepatosplenisches TCL, primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches TCL, subkutanes pannikulitisähnliches TCL, monomorphes epitheliotropes intestinales TCL, enteropathieassoziiertes TCL, primär kutanes γδ TCL, peripheres TCL vom zytotoxischen Typ, Epstein-Barr-Virus (EBV)+ nodales T-/NK-Zell-Lymphom und andere CD94+ T-/NK-Zell-Malignome, die oben nicht aufgeführt sind.
5. ≥50 % der Tumorzellen sind durch Durchflusszytometrie oder IHC positiv für CD94. Historische Dokumentation der CD94-Expression im Tumor ist akzeptabel, falls verfügbar. Wenn keine historische Dokumentation der CD94-Expression vorliegt, ist eine Testung von archiviertem Tumorgewebe oder eine frische Tumorbiosie erforderlich. Die Testung von archiviertem Tumorgewebe kann mittels IHC nach Einwilligung zum Vorab-Screening erfolgen.
6. Seit jeglicher vorherigen systemischen Antikrebstherapie müssen mindestens zwei Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vergangen sein, oder 1 Woche seit vorheriger Strahlentherapie vor der Leukapherese.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 (Anhang 1).
8. Für nicht-kutane Lymphome mindestens eine messbare Läsion gemäß Lugano-2014-Klassifikation. Probanden mit primär kutanen Varianten müssen mindestens 1 messbare Läsion haben, die nach den Olsen-2021-Kriterien bewertbar ist.
9. Toxizitäten aufgrund vorheriger Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤Grad 1 erholt haben (außer klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie).
10. Absolute Neutrophilenzahl von ≥1,0×10⁹/L.
11. Absolute Lymphozytenzahl von ≥0,1×10⁹/L.
12. Thrombozytenzahl von ≥75×10⁹/L.
13. Kreatinin-Clearance (geschätzt nach Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min.
14. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) / Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤5-fache der oberen Normgrenze (ULN).
15. Gesamtbilirubin ≤2 mg/dL, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
16. Herzauswurffraktion ≥45 % ohne Hinweis auf klinisch signifikanten Perikarderguss.
17. Baseline-Sauerstoffsättigung ≥92 % bei Raumluft.
18. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen mit Hysterektomie und Frauen über 45 Jahre, die seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation hatten, gelten nicht als gebärfähig).

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit aggressiver NK-Zell-Leukämie und indolenten T-/NK-Zell-Malignomen wie TLGL oder NK-LGL.
2. Patienten mit Tumorzellen im peripheren Blut ≥1 % der Lymphozyten, bestimmt durch Durchflusszytometrie.
3. Aktives Zentralnervensystem (ZNS)-Lymphom, einschließlich Patienten mit nachweisbaren malignen Zellen im Liquor oder Hirnmetastasen. Patienten mit vorherigem ZNS-Lymphom, das wirksam behandelt wurde, sind geeignet, wenn die Behandlung mindestens ein Jahr vor Einschluss abgeschlossen wurde und zum Zeitpunkt des Screenings kein Krankheitsnachweis im MRT mit Gadolinium-Kontrast vorliegt.
4. Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Wochen.
5. Allogene Zelltransplantation innerhalb von 3 Monaten oder aktive Graft-versus-Host-Erkrankung.
6. Anamnese jeglicher Form von primärer Immundefizienz, die nach Meinung des Prüfers die Wirksamkeit des CAR-T-Produkts beeinträchtigen könnte.
7. Anamnese einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz Klasse III oder IV nach New York Heart Association, Herzkatheterisierung oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
8. Anamnese von Malignomen außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Zervix, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei und mit kurativer Absicht behandelt. Patienten mit vorheriger Malignomanamnese, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung (z. B. Hormontherapie) nach Meinung des Prüfers weder die Sicherheits- noch die Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes beeinträchtigen könnte, können eingeschlossen werden.
9. Vorliegen einer unkontrollierten oder intravenöse antimikrobielle Mittel erfordernden Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis oder lokalisierte Hautinfektionen sind erlaubt, wenn sie auf aktive Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer.
10. Bekannte Anamnese einer Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV positiv). Eine Anamnese von Hepatitis B oder C ist erlaubt, wenn die Viruslast mittels quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretestung nicht nachweisbar ist.
11. Aktive Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) oder entzündliche Erkrankung (einschließlich Graft-versus-Host-Erkrankung), die systemische immunsuppressive Therapie erfordert. Physiologische Kortikosteroidsubstitution von bis zu 7,5 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag sowie topische und inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
12. Anamnese oder Vorliegen von ZNS-Erkrankungen wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jegliche Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
13. Patienten mit kardialer atrialer oder ventrikulärer Lymphombeteiligung.
14. Erfordernis einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Darmobstruktion oder Gefäßkompression.
15. Jeglicher medizinischer Zustand, der wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt.
16. Lebendimpfstoff ≤6 Wochen vor geplantem Beginn des Konditionierungsregimes.
17. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, aufgrund der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Konditionierungschemotherapie auf den Fötus oder das Kind.
18. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Zeugungsfähigkeit, die nicht bereit sind, vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach Infusion des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden.
19. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Patient alle protokollmäßig erforderlichen Studienvisiten oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließt oder den Studienanforderungen für die Teilnahme entspricht.
20. Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten.