Eine monozentrische, dosiseskalierende klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von mit Tumorneoantigenen gepulster autologer dendritischer Zellinjektion (YS247) bei Studienpatientinnen mit HRD-negativem epithelialem Ovarialkarzinom (YS247)

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, 18-70 Jahre alt (einschließlich Grenzwerte); Körpergewicht ≥45 kg.
2. Keine vollständige Remission (CR) nach Abschluss der Erstlinientherapie (d.h. Operation und platinbasierte Chemotherapie), mit abnormalen CA125-Werten oder mindestens einer messbaren Läsion, die durch Bildgebung bestätigt wurde.
3. Abgeschlossene genomische und transkriptomische Sequenzierung von Tumorproben, Analyse der genetischen Mutationsmerkmale und Immunmerkmale der Tumorproben abgeschlossen, und geeignet für das Screening personalisierter Tumor-Neo-Antigene.
4. Laboruntersuchungen müssen folgende Kriterien erfüllen: Leukozytenzahl ≥4,0×10⁹/L; absolute Lymphozytenzahl ≥1,0×10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥80×10⁹/L; Hämoglobin ≥9,0 g/L; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×obere Grenze des Normalbereichs (ULN) (≤5×ULN bei Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen); Bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom); alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5×ULN (≤5×ULN bei Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen); Albumin ≥30 g/L; Serumkreatinin und/oder Harnstoff <1,5-fach des Normalwerts; Gerinnungstests: International Normalized Ratio (INR) <1,7 oder verlängerte Prothrombinzeit (PT) <4 Sekunden.
5. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) muss folgende Kriterien erfüllen: keine schwerwiegende Arrhythmie, QTcF ≤480 ms.
6. Toxische und unerwünschte Reaktionen durch vorherige Behandlungen müssen auf Grad ≤1 zurückgegangen sein (gemäß NCI-CTCAE v5.0), mit Ausnahme von stabiler Grad-2-sensorischer Neuropathie oder Alopezie (gemäß CTCAE).
7. Mit offenem Gefäßzugang und in der Lage, periphere Blutmononukleäre Zellen (PBMC) zu sammeln.
8. Erwartete Überlebenszeit >6 Monate.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) Score von 0-1 (siehe Anhang 2).
10. Fruchtbare Studienteilnehmer müssen während der gesamten Studiendauer und mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung medizinisch wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden; fruchtbare Studienteilnehmer müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung und zum Baseline-Zeitpunkt ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
11. Studienteilnehmer können die Studienabläufe verstehen, sind bereit, das klinische Studienprotokoll einzuhalten, um die Studie abzuschließen, und haben die Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. (Laut Interview) Allergische Diathese mit Überempfindlichkeit gegen zwei oder mehr Medikamente oder bekannte Überempfindlichkeit gegen eine beliebige Komponente der personalisierten Neo-Antigen-sensibilisierten autologen dendritischen Zellinjektion (Zellkryokonservierungslösung CS10, Humanalbumin, 0,9%ige Natriumchlorid-Injektion).
2. (Laut Interview) Frühere oder aktuelle Diagnose von Myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder Akuter Myeloischer Leukämie (AML).
3. (Laut Interview) Patienten mit symptomatischen, unkontrollierten Hirnmetastasen oder Leptomeningealmetastasen.
4. (Laut Interview) Leiden an schweren oder unkontrollierten Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten, unkontrollierter Grand-Mal-Epilepsie, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, Immundefizienz (außer Splenektomie) oder andere Krankheiten, die der Prüfarzt als ein hohes Risiko für den Patienten erachtet.
5. Positiv auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper, Treponema pallidum (TP)-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper; oder Nachweis einer aktiven Hepatitis B durch Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen/HBV-DNA-Test.
6. New York Heart Association (NYHA) Grad III-IV kongestive Herzinsuffizienz oder klinisch signifikante Arrhythmie mit schlechter Kontrolle.
7. Unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg).
8. (Laut Interview) Anamnese oder aktuelle Komorbiditäten, einschließlich: a) Autoimmunerkrankung, die eine langfristige (mehr als 2 Monate) systemische Immunsuppressiva- (Kortikosteroid-)Therapie erfordert, oder immunvermittelte symptomatische Erkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Systemischer Lupus erythematodes (SLE), autoimmune Vaskulitis (z.B. Wegener-Granulomatose)); b) Frühere Diagnose einer immunvermittelten Motoneuronerkrankung; c) Frühere Diagnose einer Toxischen Epidermalen Nekrolyse (TEN); d) Jede psychiatrische Störung (einschließlich Demenz, veränderter Geisteszustand), die das Verständnis und die Vollendung der Einwilligungserklärung und relevanter Fragebögen beeinträchtigen kann; e) Langzeitanwendung von nicht-inhalierten Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff oder immunmodulatorischen Medikamenten; f) Anamnese anderer aktiver maligner Tumoren in den letzten 5 Jahren (ausgenommen Patienten mit basalem oder Plattenepithel-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs oder Brustkrebs in situ, die vollständig geheilt sind und keine Nachbehandlung benötigen); g) Hypothyreose (Patienten mit Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, sind für die Einschreibung geeignet).
9. (Laut Interview) Vom Prüfarzt als ungeeignet für die Einschreibung oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten, eingestuft, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltendes Fieber (>24 h), dokumentiert durch wiederholte Messungen oder aufgrund einer aktiven, unkontrollierten Infektion vom Screening bis vor der Medikamentengabe.
10. (Laut Interview) Erhalt einer zellulären Immuntherapie innerhalb der letzten 6 Monate (einschließlich: Zytokin-induzierte Killer (CIK)-Zellen, dendritische Zell (DC)-Therapie, DC-CIK-Therapie, Lymphokin-aktivierte Killer (LAK)-Zellen und andere zelluläre Immuntherapien).
11. Zusätzlich zu den oben genannten Anforderungen werden Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, vor der Sammlung autologer peripherer Blutmononukleärer Zellen (PBMC) ebenfalls ausgeschlossen:
12. Erhalt von Thrombozyten- oder Erythrozyten-Transfusion innerhalb von 3 Wochen vor der Sammlung.
13. Erhalt von Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Sammlung.
14. Erhalt von anti-angiogenen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Klemmolekülen innerhalb von 3 Wochen vor der Sammlung.
15. Anwendung von Kortikosteroiden (oder Analoga) oder systemische Verabreichung von immunmodulatorischen Therapien innerhalb von 3 Wochen vor der Sammlung.
16. Teilnahme an einer klinischen Studie eines experimentellen nicht-biologischen Produkts (verabreicht innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) oder eines experimentellen biologischen Produkts (monoklonale oder polyklonale Antikörper) (verabreicht innerhalb der letzten 4 Monate oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.
17. Schwangere oder stillende weibliche Studienteilnehmer.
18. Studienteilnehmer mit unzureichender Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapie, bestimmt durch Tumorgenetikanalyse.
19. Studienteilnehmer, die vom Prüfarzt als nicht in der Lage eingestuft werden, die Studienabläufe einzuhalten, oder aus anderen Gründen als nicht einschreibungsfähig erachtet werden.