Phase-2-Studie von Sacituzumab Tirumotecan zur Behandlung von refraktärem metastasiertem oder nicht resezierbarem Plattenepithelkarzinom des Anus/Rektums

Einschlusskriterien

1. Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten Plattenepithelkarzinom des Anus oder Rektums haben, der nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes metastasiert oder nicht resezierbar ist.
2. Teilnehmer müssen nach Standard RECIST Version 1.1, bewertet durch den lokalen Prüfarzt/Radiologie, messbare Erkrankung haben. Messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) genau gemessen werden kann als ≥20 mm (≥2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber bei klinischer Untersuchung. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn in solchen Läsionen ein Fortschreiten gezeigt wurde.
3. Teilnehmer müssen mit mindestens einer, aber nicht mehr als drei, vorherigen Linie(n) systemischer Behandlung, einschließlich vorheriger zytotoxischer Chemotherapie und Immuntherapie, für unheilbares fortgeschrittenes oder metastasiertes SCC des Analkanals behandelt worden sein. Vorherige zytotoxische Chemotherapie für metastasierte Erkrankung ist nicht erforderlich für Teilnehmer, die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Chemoradiotherapie für Erkrankung im limitierten Stadium neue metastatische Läsionen entwickeln.
4. Teilnehmer müssen ≥18 Jahre alt sein.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
6. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft zur Unterzeichnung eines schriftlichen Einwilligungsdokuments. 7. Für männliche Teilnehmer, wenn sie zur Spermienproduktion fähig sind, stimmt der Teilnehmer während der Interventionsperiode und für mindestens die Zeit, die benötigt wird, um die Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren, Folgendem zu. Die erforderliche Zeitdauer zur Fortsetzung der Kontrazeption für Sacituzumab Tirumotecan beträgt 120 Tage. o Verzicht auf Samenspende o Verwendung eines Penis-/externen Kondoms bei Penis-Vagina-Interkurs mit einer Nichtteilnehmerin mit Kinderwunschpotenzial, die derzeit nicht schwanger ist, PLUS Partnerin verwendet eine zusätzliche Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 14.3.3), da ein Kondom brechen oder auslaufen kann.

8. Die Verwendung von Verhütungsmitteln sollte mit lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen. Wenn die Verhütungsanforderungen in der lokalen Gebrauchsinformation für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, sind die lokalen Gebrauchsinformationsanforderungen zu befolgen.

9. Hinweis: Wenn der Teilnehmer azoospermisch ist (vasiektomiert oder sekundär aufgrund medizinischer Ursache, dokumentiert aus der Überprüfung der Patientenakte, medizinischen Untersuchung oder Anamneseerhebung durch das Studienpersonal), ist keine Kontrazeption erforderlich.

10. Für weibliche Teilnehmer ist ein Teilnehmer, der bei der Geburt dem weiblichen Geschlecht zugewiesen wurde, teilnahmeberechtigt, wenn nicht schwanger oder stillend, und mindestens eine der folgenden Bedingungen trifft zu:

• Ist keine POCBP, ODER ODER o Ist eine POCBP und:

  • Verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Ausfallrate von 1% pro Jahr), mit geringer Benutzerabhängigkeit, oder enthält sich Penis-Vagina-Interkurs als bevorzugtem und üblichem Lebensstil (langfristig und beständig enthaltsam), wie in Anhang 4 während der Interventionsperiode und für mindestens die Zeit, die benötigt wird, um die Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren, beschrieben. Der Teilnehmer stimmt zu, in dieser Zeit keine Eizellen (Ova, Oozyten) an andere zu spenden oder zur Reproduktion einzufrieren/zu lagern. Die erforderliche Zeitdauer zur Fortsetzung der Kontrazeption für Sacituzumab Tirumotecan beträgt 210 Tage.
  • Der Prüfarzt sollte das Potenzial für Versagen der Verhütungsmethode (z.B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten. Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch POCBPs sollte mit lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen. Wenn die Verhütungsanforderungen in der lokalen Gebrauchsinformation für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, sind die lokalen Gebrauchsinformationsanforderungen zu befolgen.
  • Hat einen negativen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) gemäß lokalen Vorschriften innerhalb von 24 Stunden (für Urintest) oder 72 Stunden (für Serumtest) vor der ersten Dosis der Studienintervention. Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z.B. mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss der Teilnehmer von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist. Zusätzliche Anforderungen an Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention sind in Abschnitt 6.3.1.
  • Enthält sich des Stillens während der Studieninterventionsperiode und für mindestens 10 Tage nach Studienintervention.

  • Anamnese, Menstruationsgeschichte und jüngste sexuelle Aktivität wurden vom Prüfarzt überprüft, um das Risiko der Einschließung einer POCBP mit einer früh unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

    11. Hat eine archivierte Tumorprobe oder jüngst erhaltene Stanz-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion von einer beliebigen zuvor nicht bestrahlten Stelle bereitgestellt. Tumoren, die nach vorheriger Strahlentherapie gewachsen sind, sind erlaubt. Studienzentren sollten lokale Richtlinien bezüglich der Sammlung von Frischgewebe befolgen. Gewebe ist zur Bestimmung des TROP2-Status durch das zentrale Labor des unterstützenden Unternehmens (Merck) erforderlich.

    12. Teilnehmer, die unerwünschte Ereignisse (UEs) aufgrund vorheriger Antikrebstherapien haben, müssen sich auf Grad ≤1 oder Basislinie erholt haben (außer Alopezie und Vitiligo). Teilnehmer mit endokrin-bedingten UEs, die angemessen mit Hormonersatztherapie behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt.

    13. Angemessene Laborauswertung (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention), definiert als:

• ANC ≥1.500/mcL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Thrombozytenzahl ≥100.000/mcL
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ~ institutionelle obere Grenze des Normalbereichs (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x~ ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
• Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 mL/min

• INR oder PT und aPTT ≤ 1,5x~ ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält Antikoagulationstherapie, solange PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

  • Kriterien müssen ohne koloniestimulierende Faktoren, Erythropoetinabhängigkeit und ohne pRBC-Transfusion innerhalb der vorangegangenen 2 Wochen erfüllt werden.
  • Kriterien müssen ohne Albumin-Supplementierung innerhalb der letzten 72 Stunden erfüllt werden.

  • CrCl wird nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet = [[140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)] / [72 × Serum-Kreatinin (mg/dL) × 0,85 für weibliche Teilnehmer]. Alternativ kann CrCl aus einer 24-Stunden-Urinsammlung bestimmt werden.

    14. Bereit und in der Lage sein, Studienprozeduren, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

    15. HIV-infizierte Teilnehmer müssen gut kontrolliertes HIV unter ART haben, definiert als:

• CD4+ T-Zellzahl ≥350 Zellen/mm³ zum Zeitpunkt des Screenings
• Virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 oder dem LLOQ unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays, zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening
• Fehlen von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate

• Stabiles Regime, ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassung, für mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn und Zustimmung zur Fortsetzung der ART während der gesamten Studie. Das ART-Regime darf keine antiretroviralen Medikamente enthalten, die starke CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren/Substrate sind. Siehe https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Bitte beachten Sie, dass diese Liste nicht erschöpfend ist und Prüfärzte die lokal zugelassene Gebrauchsinformation für alle Begleittherapien überprüfen sollten, um sicherzustellen, dass es sich nicht um einen starken Induktor/Inhibitor/Substrat von CYP3A4 handelt. HIV-Test beim Screening ist nicht erforderlich, es sei denn:

  • Es gibt eine bekannte HIV-Infektionsanamnese
  • Von lokalen Richtlinien vorgeschrieben 16. Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang HBV-antivirale Therapie erhalten haben und vor Behandlungsbeginn eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast haben. Teilnehmer sollten während der Studienintervention antivirale Therapie fortsetzen und lokale Richtlinien für HBV-antivirale Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen. Hepatitis-B-Test beim Screening ist nicht erforderlich, es sei denn: o Es gibt eine bekannte HBV-Infektionsanamnese o Von lokalen Richtlinien vorgeschrieben 17. Teilnehmer mit HCV-Infektionsanamnese sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben. Hepatitis-C-Test beim Screening ist nicht erforderlich, es sei denn: o Es gibt eine bekannte HCV-Infektionsanamnese o Von lokalen Richtlinien vorgeschrieben

Ausschlusskriterien

1. Hat eine dokumentierte Anamnese von schwerem Sicca-Syndrom, schwerer Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis oder schwerer Hornhauterkrankung, die Hornhautheilung verhindert/verzögert.
2. Hat aktive entzündliche Darmerkrankung, die immunsuppressive Medikation erfordert, oder vorherige Anamnese oder entzündliche Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronische Diarrhö).
3. Hat unkontrollierte, signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich New York Heart Association Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, unkontrollierter symptomatischer Arrhythmie, Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms und/oder anderer schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
4. Exposition gegenüber vorheriger systemischer Antikrebstherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention, hat strahlungsbedingte Toxizitäten, die Kortikosteroide erfordern, und/oder hatte Strahlenpneumonitis.
5. Hinweis: Zwei Wochen oder weniger palliative Strahlentherapie für nicht-ZNS-Erkrankung ist erlaubt. Die letzte Strahlentherapiebehandlung muss mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt worden sein.
6. Erhalt eines anderen Prüfpräparats oder Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
7. Ist derzeit in einer anderen therapeutischen klinischen Studie eingeschrieben. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie oder jede Studie, die darauf ausgelegt ist, die Wirksamkeit der Antikrebstherapie zu beeinflussen, ist untersagt.
8. Vorherige Behandlung mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor-haltigen ADC.
9. Vorherige Behandlung mit Irinotecan oder Topotecan.
10. Vorherige Behandlung mit einem TROP2-gerichteten ADC.
11. Erhalt eines Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
12. Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom-P450-3A4-Enzyms (CYP3A4) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis und während der Studienbehandlung.
13. Hat ein bekanntes zusätzliches Malignom, das fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre aktive Behandlung erforderte.
14. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ (ausgenommen Karzinom in situ der Blase), die potenziell kurativ reseziert wurden, sind nicht ausgeschlossen.
15. Hinweis: Teilnehmer mit niedrigrisikigem frühem Prostatakrebs (T1-T2a, Gleason-Score ≤6 und PSA <10 ng/mL), entweder mit definitiver Absicht behandelt oder unbehandelt in aktiver Überwachung mit stabiler Erkrankung, sind nicht ausgeschlossen.
16. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt sie sind radiologisch stabil (d.h. ohne Hinweis auf Progression) für mindestens 4 Wochen, bestätigt durch wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings, klinisch stabil und haben mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention keine Steroidbehandlung benötigt.
17. Hat eine aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert, außer den in Abschnitt 4.1 erlaubten.
18. Schwere Überempfindlichkeit (Grad ≥3) gegenüber der Studienintervention, einem ihrer Hilfsstoffe und/oder einer anderen biologischen Therapie.
19. Hat sich einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer signifikanten traumatischen Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention unterzogen. Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Behandlung mit Studienintervention ist ebenfalls ausschließend.
20. Hinweis: Teilnehmer, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, müssen sich ausreichend von Toxizität und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor sie mit der Studienintervention beginnen.
21. Hat eine Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
22. Anamnese oder aktueller Hinweis auf jegliche Bedingung, Therapie, Laboranomalie oder andere Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten, sodass eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegt.