Eine Studie zu Ivonescimab in Kombination mit Dato-DXd oder Osimertinib bei Personen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einwilligungserklärung des Teilnehmers
• Biopsiegesichertes metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• Somatische aktivierende EGFR-Mutation in der Vorbehandlungs-Tumorbiopsie oder cfDNA (einschließlich aller Mutationen mit Sensitivität für Osimertinib) durch einen CLIA-zertifizierten Assay.
• Vorbehandlung mit EGFR-TKI-Therapie der dritten Generation und platinbasierter Chemotherapie (oder Ungeeignetheit für platinbasierte Chemotherapie)
• Mindestens eine messbare (RECIST 1.1) Indikatorläsion, die nicht vorher bestrahlt wurde
• ECOG PS 0-1
• Alter ≥18 Jahre
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen (nur Studienkohorte B)

• Ausreichende Organfunktion

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5 × ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem/verdächtigtem Gilbert-Syndrom, TBIL ≤3 × ULN Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ≥50 mL/min unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung
  • Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/mm^3
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL (Erythrozyten-/Plasmatransfusion ist innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening nicht erlaubt)
  • Thrombozyten ≥100.000/mm3 (Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 10 Tagen vor dem Screening nicht erlaubt)
  • Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, die Abweichungen sind nicht auf eine Gerinnungsstörung zurückzuführen). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis einnehmen.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen am Tag der ersten Dosis vor der Verabreichung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner Geschlechtsverkehr haben, müssen sich einverstanden erklären, vom Beginn des Screenings bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab und/oder 3 Monate nach der letzten Dosis von Dato-DXd oder 6 Wochen nach der letzten Dosis von Osimertinib eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden.
• Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren oder stillenden Partnerin Geschlechtsverkehr haben, müssen sich einverstanden erklären, während der Behandlungsdauer bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Dato-DXd oder 6 Wochen nach der letzten Dosis von Osimertinib Barriereschutz (Kondom plus Spermizid) zu verwenden. Männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sicherstellen, dass die Partnerin sich einverstanden erklärt, während der Behandlungsdauer bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab und/oder 3 Monate nach der letzten Dosis von Dato-DXd oder 6 Wochen nach der letzten Dosis von Osimertinib mindestens 1 Form der hochwirksamen Kontrazeption zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• EGFR-Exon-20-Inserions-positives Lungenkarzinom mit erwarteter Unempfindlichkeit gegenüber Osimertinib (nur Studienkohorte B).
• Schwangere oder stillende Frauen
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Behandlung mit einem Prüfpräparat während der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung
• Vorherige Exposition gegenüber einer Anti-PD-1-Inhibitor-Therapie
• Vorherige Exposition gegenüber einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das ein auf Topoisomerase I abzielendes Chemotherapeutikum enthält, TROP2-Antikörper (nur Studienkohorte A).
• Anamnese einer klinisch signifikanten Hornhauterkrankung (nur Studienkohorte A)
• Schlecht kontrollierte Hypertonie mit wiederholt systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler antihypertensiver Therapie
• Größere chirurgische Eingriffe oder schwere Traumata innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn oder geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfarztes). Kleinere lokale Eingriffe (außer zentralvenöser Katheterisierung und Port-Implantation) innerhalb von 3 Tagen vor Studienbeginn.

• Anamnese von Blutungsneigungen oder Gerinnungsstörungen und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder -risiko innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Hämoptyse (definiert als Aushusten von ≥ 0,5 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln). Hinweis: Transiente Hämoptyse im Zusammenhang mit diagnostischer Bronchoskopie ist erlaubt.
  • Signifikante Nasenblutung/Epistaxis (blutiger Nasenausfluss ist erlaubt)
  • Die aktuelle Verwendung von prophylaktischen oder voll dosierten Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern zu therapeutischen Zwecken, die vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung nicht stabil sind, ist nicht erlaubt. Die Verwendung von voll dosierten Antikoagulanzien ist erlaubt, solange die International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb der therapeutischen Grenzen gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Einrichtung liegt.

• Aktive (z.B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Prednison >10 mg täglich oder Äquivalent, immunsuppressiver Therapie) oder vorher dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z.B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:

  • Kurzzeitige Steroidgabe bei Infektion
  • Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt.
  • Intermittierende Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalierten Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroidinjektionen ist erlaubt
  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom), stabil unter Hormonersatztherapie
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert wird

• Anamnese schwerer Erkrankungen vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung, insbesondere:

  • Instabile Angina, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation ≥ Grad 2) oder instabile Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko, Moyamoya-Krankheit), die innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder andere kardiale Beeinträchtigungen, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen könnten (z.B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie)
  • Anamnese von Ösophagus-Magen-Varizen, schweren Ulzera, nicht heilenden Wunden, abdominaler Fistel, intraabdominalen Abszessen oder akuten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn
  • Anamnese eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses jeglichen Grades gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Ivonescimab-Infusion
  • Akute Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Ivonescimab-Infusion
  • Anamnese von Perforation des Gastrointestinaltrakts und/oder Fistel, Anamnese von gastrointestinaler Obstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Ivonescimab-Infusion

• Bildgebung während der Screening-Periode zeigt, dass der Patient:

  • Radiologisch dokumentierte Evidenz einer Invasion großer Blutgefäße (zentrale Pulmonalarterie, zentrale Pulmonalvenen, Aorta, Truncus brachiocephalicus, Arteria carotis communis, Arteria subclavia, Vena cava superior) oder Tumorbefall von Organen (Herz, Trachea, Ösophagus, zentrale Bronchien [nicht einschließlich segmentaler Bronchien]) oder wenn nach Meinung des Prüfarztes ein Risiko für eine ösophagotracheale oder ösophagopleurale Fistel besteht.
  • Radiographische Evidenz einer Umhüllung großer Blutgefäße mit Gefäßverengung oder intratumoraler Lungenkavernisierung oder -nekrose, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko darstellt.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms, außer:

  • Malignom, das mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikamente und mit geringem Rezidivrisiko
  • Adäquat behandeltes nicht-melanozytäres Hautkarzinom oder Lentigo maligna ohne Erkrankungsnachweis
  • Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Erkrankungsnachweis
• Symptomatische ZNS-Metastasen, ZNS-Metastasen mit hämorrhagischen Merkmalen, ZNS-Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung, potenzieller Bedarf an ZNS-Bestrahlung innerhalb des ersten Zyklus oder symptomatische leptomeningeale Erkrankung.

Hinweis: Patienten müssen Kortikosteroide abgesetzt haben oder sich in physiologischer Kortikosteroid-Ersatztherapie befinden (Prednison ≤ 10 mg täglich oder Äquivalent).

• Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Ivonescimab-Infusion oder wenn geplant, einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff während der Studienperiode zu erhalten. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Ivonescimab-Infusion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komorbiditäten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; aktive Infektion (nach Ermessen des Prüfarztes), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert (außer antiviraler Therapie für Hepatitis B oder C)
• Bestehende periphere Neuropathie, die ≥ Grad 2 nach CTCAE Version 5 ist
• Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die klinisch symptomatisch sind Hinweis: Patienten, die mit liegenden Kathetern (z.B. PleurX) behandelt werden, sind erlaubt.
• Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte
• Aktuelle Verwendung von systemischen Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
• Bekannte Anamnese von Humanem Immundefizienz-Virus (HIV) mit nicht kontrollierter Viruslast.
• Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
• Patienten mit aktiver Hepatitis B müssen stabile oder abfallende Hepatitis-B-DNA-Spiegel mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) unter angemessener antiviraler Therapie mit akzeptabler Verträglichkeit für einen Monat vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung aufweisen. Alle Patienten mit aktiver Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der unteren Nachweisgrenze) sind ausgeschlossen.
• Bekannte Allergie gegen eine Komponente eines Studienmedikaments; bekannte Anamnese schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper
• Anamnese oder aktueller Nachweis jeglicher Erkrankung (medizinisch [einschließlich unerwünschter Ereignisse von vorheriger Antikrebstherapie, Störungen sekundär zum Tumor], chirurgisch oder psychiatrisch [einschließlich Substanzmissbrauch]) oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen, zu einem höheren medizinischen Risiko führen könnte und/oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten ist, teilzunehmen.