Vebectotamab Vedotin kombiniert mit Pucotelimab bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem Larynxkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 80 Jahre (einschließlich 18 und 80 Jahre), beide Geschlechter.
2. Histopathologisch oder zytologisch bestätigt und durch MRT-Bildgebung als resektables lokal fortgeschrittenes Larynxkarzinom diagnostiziert.3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.4. Männliche Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich während der Behandlung und für mindestens 180 Tage nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie bereit erklären, folgende Standards einzuhalten:a) Verbot der Samenspende;UND• Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als übliche und bevorzugte Lebensweise (langfristige und andauernde Enthaltsamkeit) und Zustimmung, diese beizubehalten;ODER• Zustimmung zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen, sofern nicht als azoospermisch bestätigt (Vasektomie oder sekundär aus medizinischen Gründen, siehe Anhang 5), mit folgenden Details:→ Verwendung eines Kondoms während des Penis-Vagina-Verkehrs mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, und die Partnerin verwendet eine zusätzliche Verhütungsmethode.Hinweis: Männer, deren Partnerinnen schwanger sind oder stillen, müssen sich einverstanden erklären, entweder jederzeit auf Penis-Vagina-Verkehr zu verzichten oder bei jedem Penis-Vagina-Eindringen ein Kondom zu verwenden.b) Männliche Probanden müssen sich auch einverstanden erklären, während jeder Aktivität, die Ejakulation mit anderen jeglichen Geschlechts ermöglicht, ein Kondom zu verwenden.c) Verhütungsmethoden, die von Männern verwendet werden, müssen den Vorschriften zur Empfängnisverhütung bei der Teilnahme an klinischen Studien entsprechen.5. Weibliche Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind oder stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:(1) Keine gebärfähige Frau (WOCBP);ODER(2) Wenn eine WOCBP, Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (jährliche Versagensrate <1%) mit geringer Benutzerabhängigkeit oder Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugte und regelmäßige Lebensweise (langfristige und andauernde Enthaltsamkeit) während des Interventionszeitraums und für mindestens 210 Tage nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie, sowie Zustimmung, in dieser Zeit keine Eizellen an andere zu spenden oder für eigene Fortpflanzungszwecke einzufrieren/lagern. Die Prüfer sollen die Wahrscheinlichkeit eines Versagens der Verhütungsmethode (z.B. Nichtbefolgung, kürzliche Einleitung) im Verhältnis zur ersten Verabreichung der Studienbehandlung bewerten.a) WOCBP müssen innerhalb von 24 Stunden (Urin) oder 72 Stunden (Serum) vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung ein negatives Ergebnis eines hochsensiblen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstests (je nach regulatorischen Anforderungen ausgewählt) haben, um eingeschlossen zu werden.Hinweis: Wenn das Intervall zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Verabreichung der Studienintervention 24 Stunden (Urin) oder 72 Stunden (Serum) überschreitet, muss ein wiederholter Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden, und das Ergebnis muss negativ sein, damit der Proband mit der Studienmedikation beginnen kann.b) Wenn ein Urintest nicht schlüssig ist (z.B. unklares Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen müssen Probanden mit einem positiven Serum-Schwangerschaftstestergebnis ausgeschlossen werden.c) Die Prüfer sind dafür verantwortlich, Krankengeschichte, Menstruationsgeschichte und kürzliche sexuelle Aktivität zu überprüfen, um das Risiko der Einschreibung von Frauen mit unentdeckter früher Schwangerschaft zu verringern.d) Verhütungsmethoden, die von Frauen verwendet werden, müssen den Vorschriften zur Empfängnisverhütung bei der Teilnahme an klinischen Studien entsprechen;6. ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) Score von 0-2 innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention.7. Nachweis von extranodaler Ausdehnung (ENE) in Lymphknoten (durch MRT, CT oder Pathologie bestätigt).8. Freiwillige Unterschrift der schriftlichen Einwilligungserklärung für die Studie.9. Erwartete Überlebenszeit ≥6 Monate.10. Angemessene Organfunktion, wie durch die Screening-Laborergebnisse angezeigt.a) Hämatologische Parameter:Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥4 × 10⁹/L;Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L;Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L;b) Nierenfunktion:Serumkreatinin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >60 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel):Weiblich: CrCl = [(140 - Alter) × Körpergewicht (kg) × 0,85] / (72 × Scr [mg/dL])Männlich: CrCl = [(140 - Alter) × Körpergewicht (kg) × 1,00] / (72 × Scr [mg/dL])c) Leberfunktion:Serum-Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN;Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN;Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN;d) Gerinnungsfunktion:International Normalized Ratio (INR) ≤1,5;Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN.11. Gute Compliance und Bereitschaft zur Zusammenarbeit bei Nachsorgeverfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie für fortgeschrittenes (metastasiertes) oder nicht resektables (lokal fortgeschrittenes) Larynxkarzinom, außer erlaubter neoadjuvanter/adjuvanter Therapie. Neoadjuvante/adjuvante Therapie muss mindestens 6 Monate vor der Diagnose der fortgeschrittenen und/oder nicht resektablen Erkrankung abgeschlossen worden sein. Probanden, die eine vorherige neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten haben und nach Tumorresektion eine R2-Pathologie aufweisen, sind ausgeschlossen.
2. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie (d.h. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente) erforderte. Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Therapie und sind erlaubt.3. Größere Operation vor Beginn der Studienintervention mit unzureichender Erholung von der Operation und/oder Operationskomplikationen.4. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörpern oder Medikamenten, die andere stimulatorische oder ko-inhibitorische T-Zell-Rezeptoren (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137) anzielen.5. Vorherige Behandlung mit EGFR-gerichteten Wirkstoffen.6. Antitumortherapie für fortgeschrittenen Tonsillenkrebs, einschließlich Prüfpräparate, innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss.7. Nicht aufgelöste unerwünschte Ereignisse (UEs) aus vorheriger Antikrebstherapie (d.h. UEs > Grad 1 oder Basislinie). Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 können basierend auf der Bewertung des Prüfers teilnahmeberechtigt sein.8. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Prüfbehandlung. Probanden müssen sich von allen strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben, frei von Kortikosteroiden sein und keine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis haben. Eine 1-wöchige Auswaschperiode ist für palliative Strahlentherapie (≤2 Wochen Strahlentherapie) für nicht-ZNS-Erkrankungen erlaubt (wenn vom Prüfer als sicher eingestuft). Eine 2-wöchige Auswaschperiode ist für längere Strahlentherapiekurse (>2 Wochen) erforderlich.9. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.Hinweis: Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoffe. Saisonale Influenza-Impfstoffe, die durch Injektion verabreicht werden, sind in der Regel inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMist) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.10. Aktuelle oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.Hinweis: Probanden, die die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie erreicht haben, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats mindestens 4 Wochen vergangen sind.11. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer langfristigen systemischen Kortikosteroidtherapie (Dosis über 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder jeglicher Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.12. Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre fortschritt oder aktive Behandlung erforderte.Hinweis: Probanden mit Vorgeschichte von Hautbasalzellkarzinom, Hautplattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ (z.B. duktales Carcinoma in situ der Brust, zervikales Carcinoma in situ), die potenziell kurative Behandlung erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen.13. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion (> Grad 3) gegen Toripalimab, Nimotuzumab, albumin-gebundenes Paclitaxel, Carboplatin und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.14. Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die Kortikosteroidtherapie erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.15. Aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert.16. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Infektion.17. Bekannte aktive Tuberkulose (TB; Mycobacterium tuberculosis).18. Schwere, schlecht kontrollierte Begleiterkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypertonie, Leberversagen, Nierenversagen, Schilddrüsenerkrankung, psychische Erkrankung usw.).19. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfmedikaments oder geplante Operation während des Studienzeitraums.20. Ungeeignet für die Studienteilnahme laut Bewertung des Prüfers.21. Unwilligkeit zur Teilnahme an der Studie oder Unfähigkeit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.22. Bekannte Vorgeschichte oder jeglicher Hinweis auf ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis, bewertet durch den Studienstellenprüfer.23. Vorgeschichte oder Hinweis auf Erkrankung, Behandlung oder abnorme Laborwerte, die die Studienergebnisse beeinträchtigen, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern (z.B. Hörbeeinträchtigung) oder von denen der Prüfer glaubt, dass sie nicht im besten Interesse des Probanden wären, teilzunehmen.24. Bekannte psychische Erkrankung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, den Studienanforderungen nachzukommen.25. Vorgeschichte von allogener Gewebe-/Organtransplantation.