Sicherheit und PK von MMV371 LAI bei gesunden Erwachsenen und Jugendlichen in Ruanda

Das Studiendesign ist auf die Ziele dieser Phase-1b-Studie ausgerichtet, die darin bestehen, die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer einzelnen intramuskulären Gabe von MMV371 bei Erwachsenen und Jugendlichen zu bewerten.<\/p>

Zur Erreichung dieser Ziele verwendet die Studie ein randomisiertes, placebokontrolliertes Parallelgruppendesign, das ein etablierter und weithin akzeptierter Ansatz für die frühe klinische Bewertung von Prüfpräparaten zur Malaria-Chemoprävention in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis (GCP) ist. Die Begründung für die wichtigsten Designelemente dieser Studie wird im Folgenden dargelegt.<\/p>

Parallele Arme gefolgt von einem optionalen vierten Arm: Das anfängliche parallele Design mit den Armen 1-3 ermöglicht die effiziente Bewertung mehrerer Dosisstufen, die zuvor bei gesunden Probanden getestet wurden (446 und 669 mg), und den Vergleich von drei Muskelinjektionsstellen, von denen zwei (ventrogluteale Region und Vastus lateralis) in der MMV371 UK FIH-Studie nicht evaluiert wurden. Die Option, nach einer Zwischenauswertung der Daten durch das SDRT einen zusätzlichen Arm (Arm 4) einzuführen, wird möglicherweise die Bewertung einer höheren Dosisstufe (bis zu 1338 mg) auf der Grundlage der Daten aus den 3 anfänglichen parallelen Armen ermöglichen. Dieser adaptive Ansatz mit Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit wird die optimale Dosisauswahl für nachfolgende Studien unterstützen.<\/p>

Randomisierung: um das Risiko einer Verzerrung bei der Zuordnung der Teilnehmer zu Behandlungsgruppen zu minimieren, die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass bekannte und unbekannte Teilnehmermerkmale (z.B. demografische Daten und Ausgangsmerkmale) gleichmäßig über die Behandlungsgruppen verteilt sind, und die Gültigkeit von Vergleichen zwischen Dosisgruppen zu verbessern.<\/p>

Placebokontrolle: Die Verwendung einer Placebokontrolle ist wissenschaftlich und ethisch gerechtfertigt, da nach aktuellen Leitlinien für die vorgesehene Altersgruppe (12-50 Jahre) kein Chemopräventionsmittel empfohlen wird. Die Aufnahme eines Placeboarms wird dazu beitragen, die Häufigkeit und das Ausmaß von Veränderungen der Sicherheitsendpunkte zu ermitteln, die in der Zielpopulation ohne aktives IMP auftreten können. Placebo in dieser Phase-1b-Studie wird auch die Charakterisierung der wahren Infektionsrate am ausgewählten Studienort ermöglichen und die Analyse der Schutzwirksamkeit des Wirkstoffs unterstützen.<\/p>

Placebo-Empfänger werden zusammengefasst, um IMP-bedingte Effekte von den Hintergrundraten unerwünschter Ereignisse (UE), Injektionsstellenreaktionen (ISR) und natürlich auftretenden Malaria-Infektionen in dieser Studienpopulation zu unterscheiden.<\/p>

Es wird eine verblindete Behandlung angewendet, um potenzielle Verzerrungen bei der Datenerhebung und Bewertung klinischer Endpunkte zu reduzieren.<\/p>

Hintergrundbehandlung mit Malariamittel: Alle Teilnehmer erhalten vor der IMP-Gabe eine Standardbehandlung mit AL zur Beseitigung jeglicher vorbestehender asymptomatischer Malaria-Infektion (Standard-AL-Regime gemäß der Fachinformation und gemäß den lokalen Malariabehandlungsleitlinien). Dies gewährleistet eine valide Bewertung der Schutzwirksamkeit von MMV371 und verhindert, dass Teilnehmer mit asymptomatischer Ausgangsinfektion einem erhöhten Risiko für klinische Malaria ausgesetzt werden, bevor ATV wirksame Plasmakonzentrationen erreicht.<\/p>

Auswahl der IM-Injektionsstellen: MMV371 wird als LAI entwickelt. Das Endprodukt wird zwei Wirkstoffe kombinieren und möglicherweise Injektionsvolumina erfordern, die über das hinausgehen, was sicher oder praktisch in den Deltamuskel injiziert werden kann (d.h. 2 ml für einen Erwachsenen oder Jugendlichen). Die Verabreichung von MMV371 im Deltamuskel, der ventroglutealen Region und dem Vastus lateralis wird es ermöglichen, Pharmakokinetik und IM-Verträglichkeit an verschiedenen Injektionsstellen zu bewerten, die Auswahl der am besten geeigneten Stelle für die zukünftige LAI-Entwicklung zu leiten und Dosierungsstrategien zu unterstützen, die Volumina von mehr als 2 ml erfordern können. Größere Muskeln werden üblicherweise für zugelassene LAI-Produkte verwendet und es wird erwartet, dass sie die lokale Verträglichkeit von Depot-Injektionen verbessern.<\/p>

Studienpopulation: Diese Studie wird gesunde Erwachsene und Jugendliche umfassen, die in einem Gebiet mit moderater Malariatransmission in Ruanda leben, um Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und PE (explorativ) von MMV371 in der Zielpopulation zu bewerten.<\/p>

Die Aufnahme von Jugendlichen ist durch die zukünftige Verwendung von MMV371 in allen Altersgruppen in Malaria-Endemiegebieten begründet und wird durch geplante Sicherheitsüberwachung und altersgerechte Zustimmungsverfahren unterstützt. Es wird kein Unterschied im Arzneimittelstoffwechsel bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen erwartet. Darüber hinaus und basierend auf früheren Erfahrungen mit anderen LAI-Arzneimitteln wird nicht erwartet, dass sich die Gesamt-PK für eine bestimmte Dosis von MMV371 nach IM-Gabe zwischen Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg unterscheidet (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).<\/p>

Die Aufnahme beider Geschlechter, einschließlich WOCBP, ermöglicht die Charakterisierung von Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik über die beabsichtigte Anwenderpopulation hinweg, in Übereinstimmung mit GCP-Grundsätzen des gleichberechtigten Zugangs zu innovativen Arzneimitteln.<\/p>

Studiendauer: Die Gesamtdauer der Studie für den Teilnehmer beträgt bis zu 7 Monate: etwa 1 Monat für Screening und Aufnahme und 6 Monate für den Nachbeobachtungszeitraum. Basierend auf dem bekannten PK-Profil von ATV nach IM-Gabe von MMV371 aus der FIH-Studie wird ein Zeitraum von 24 Wochen nach der Dosis als ausreichend angesehen, um PK und PE des LAI-Wirkstoffs zu bewerten.<\/p>

Stationäre Phase: Die Teilnehmer bleiben von Tag -1 bis zum Morgen von Tag 2 (zwei Nächte in der Klinik) stationär, um eine engmaschige Sicherheits- und Verträglichkeitsüberwachung während einer Phase, in der allergische Reaktionen auftreten können, geplante PK-Probenahmen und die Einhaltung der Studienverfahren und -anweisungen zu gewährleisten.<\/p>

Einzelnes Zentrum: um die Variabilität zwischen den Zentren zu minimieren, die Verfahrenskonsistenz und standardisierte Bewertungen bei allen Teilnehmern sicherzustellen. Dieser Ansatz ist besonders für eine frühe Phase der Studie geeignet.<\/p>

Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit, einschließlich Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und Injektionsstellenreaktionen (ISRs), ist für eine Phase-1b-Studie eines LAI-Kandidaten klinisch relevant. Die Etablierung eines akzeptablen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils stellt ein klinisch bedeutsames Ergebnis dar und ermöglicht den Fortschritt zu späteren Studien, die sich auf eine anhaltende Malariaprävention konzentrieren.<\/p>

Ethische Erwägungen:<\/p>

Das Studiendesign umfasst Maßnahmen zur Minimierung des Teilnehmerrisikos, einschließlich der Malaria-Behandlung mit AL vor der IMP-Gabe, engmaschiger klinischer Überwachung, vordefinierter Pausen- und Abbruchregeln sowie Sicherheitsüberwachung durch das SDRT. Der Placeboarm hilft, Hintergrundsicherheitsereignisse in der Studienpopulation zu charakterisieren und unterstützt die angemessene Interpretation der Sicherheitsbefunde.<\/p>

Der erwartete Nutzen der Generierung von Daten, die direkt für Malaria-Endemiepopulationen relevant sind, rechtfertigt das vorgeschlagene Design und steht im Einklang mit den ethischen Grundsätzen des ICH GCP und der Deklaration von Helsinki.<\/p>

Die Erhebung demografischer Merkmale, einschließlich Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit, ist zur Unterstützung der Interpretation der PK-Variabilität und zur Untersuchung potenzieller pharmakogenomischer oder Arzneimittelresistenzmarker gerechtfertigt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von MMV371 in der Studienpopulation beeinflussen könnten.<\/p>

Begründung für die Dosis:<\/p>

Insgesamt werden die Dosen von MMV371, die in dieser Studie evaluiert werden, basierend auf:<\/p>

• Verfügbaren Daten zur Sicherheit\/Verträglichkeit beim Menschen und ATV-PK aus der abgeschlossenen FIH-Studie in Großbritannien,<\/li>
• Erwarteten humanen PK in der Studienpopulation und bekannter minimaler Ziel-Schutzkonzentration von ATV im Plasma (50 ng\/mL),<\/li>
• Gut charakterisiertem Sicherheitsprofil von ATV-Expositionen bei oraler Gabe,<\/li>
• Höchstmöglichem Volumen für IM-Gabe (2 ml\/Deltamuskel, 3 ml\/ventrogluteale Region und Vastus lateralis),<\/li>
• Der beabsichtigten Entwicklung von MMV371 als Teil eines Kombinations-LAI zur Malaria-Prävention.<\/li><\/ul>

  Dieser Ansatz stellt sicher, dass die Teilnehmer keinen ATV-Spiegeln ausgesetzt werden, die über denen liegen, die bei der Malaria-Prophylaxe mit oralem ATV-PG (Malarone®) etabliert sind, und gibt Vertrauen in die systemische Sicherheit für die Zielpopulation.<\/p>

  MMV371 wird in dieser Studie in Dosen von 446 mg und 669 mg (Arm 1-3) und möglicherweise bis zu maximal 1338 mg (Arm 4) verabreicht. Der angestrebte Dosisbereich von 446-1338 mg soll Plasmakonzentrationen auf oder über der Ziel-Schutzkonzentration erreichen, um die Schutzwirksamkeit gegen Malaria-Infektion zu optimieren.<\/p>

  Begründung für ATV-Exposition:<\/p>

  MMV371 ist ein Prodrug von Atovaquon (ATV). In der Studie MMV_MMV371_23_01_FIH lagen die MMV371-Konzentrationen im Vollblut durchweg unterhalb der Bestimmungsgrenze, was auf eine schnelle In-vivo-Hydrolyse zu ATV und das Fehlen einer klinisch relevanten systemischen Exposition gegenüber MMV371 bei den Teilnehmern hinweist.<\/p>

  Mehrere klinische Studien haben einen verlängerten Schutz vor Malaria-Infektion nach dem kurativen 3-tägigen Dosierungsschema von Malarone® in Endemieländern (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) oder nach täglicher Verabreichung niedrigerer Dosen an gesunde Probanden vor Malaria-Inokulation mit einem Sporozoiten-Challenge (Deye et al., 2012) gezeigt. Daten aus diesen Studien haben gezeigt, dass die minimale schützende Plasmakonzentration von ATV, die für eine wirksame Chemoprophylaxe beim Menschen erforderlich ist, etwa 50 bis 100 ng\/mL im Plasma (~25 bis 50 ng\/mL im Vollblut) beträgt, was etwa 50- bis 100-fach unter der mittleren Steady-State-Konzentration in Prophylaxe-studien mit täglicher Gabe von oralem ATV-PGL (einmal tägliche Dosis von 250 mg ATV\/100 mg PGL) liegt.<\/p>

  Die Sicherheit und Verträglichkeit von oral verabreichtem ATV ist gut etabliert, mit klinischen Daten, die sich über mehr als drei Jahrzehnte erstrecken. Klinische Studien mit oralem ATV als Monotherapie zur Prävention und Behandlung von Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und zur Malariaprophylaxe (in Kombination mit PGL) haben ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt, wenn ATV einmal täglich verabreicht wird. In Malaria-Prophylaxe-Studien mit Malarone® betrug die beobachtete Steady-State-Plasmakonzentration von ATV etwa 5.100 ng\/mL (Thapar et al., 2002). In Pneumonie-Studien mit ATV-Monotherapie (Wellvone®\/Mepron®) betrug die beobachtete Steady-State-Plasmakonzentration von ATV 14.300 ng\/mL (Hughes et al., 1991). Die für die Arme 1-3 in dieser Studie vorgeschlagenen ATV-äquivalenten IM-Dosen (669\/600 mg und 446\/400 mg MMV371\/Äquivalent ATV) sind etwa 2,5- bis 3,75-fach niedriger als die empfohlene orale Einzeldosis von Wellvone®\/Mepron® (1500 mg ATV einmal täglich). In der FIH-Studie wurde MMV371 im Deltamuskel verabreicht und zeigte ein akzeptables Sicherheits-, Verträglichkeits- und PK-Profil. Basierend auf den MMV371-FIH-Daten wird erwartet, dass die vorgeschlagene 669-mg-Dosis in den Armen 2 und 3 Plasmakonzentrationen über der Schutzkonzentration für die Wirksamkeit erreicht, während die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) etwa 50-fach niedriger sind als die nach standardmäßiger oraler Gabe von Malarone® zur Malariaprophylaxe (mittlere ATV-Steady-State-Plasmakonzentration = 5.100 ng\/mL).<\/p>

  In ähnlicher Weise wird unter Annahme von Dosisproportionalität nach IM-Gabe von MMV371 erwartet, dass die maximale Dosis von 1338 mg (entsprechend 1200 mg ATV), die für diese Studie vorgeschlagen wird (optionaler Arm 4), mit ATV-Plasmakonzentrationen verbunden ist, die mindestens 25-fach niedriger sind als die nach oraler Gabe von 250 mg ATV einmal täglich in Kombination mit 100 mg PGL (Malarone®) in einem Mehrfachdosis-Regime zur Malariaprophylaxe. Die maximale ATV-äquivalente IM-Dosis, die für diese Studie vorgeschlagen wird (1200 mg ATV), ist etwa 1,25-fach niedriger als die empfohlene orale Einzeldosis von Wellvone®\/Mepron® (1500 mg ATV einmal täglich).<\/p>

  Größere Muskeln, insbesondere die ventrogluteale Region und der Vastus lateralis, wurden in der MMV371-FIH-Studie nicht evaluiert. Diese Muskeln werden jedoch routinemäßig für zugelassene LAI-Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten oder Antipsychotika verwendet und sind dafür bekannt, größere Injektionsvolumina mit verbesserter lokaler Verträglichkeit besser aufzunehmen (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).<\/p>

  Begründung für die in den Armen 1 bis 3 evaluierten Dosen:<\/p>

  MMV371-Dosen von 446 mg (2 ml, Einzelinjektion) und 669 mg (3 ml, verabreicht als zwei 1,5-ml-Injektionen in den rechten und linken Deltamuskel) - entsprechend 400 mg bzw. 600 mg ATV - wurden zuvor in der Studie MMV_MMV371_23_01_FIH an gesunden Erwachsenen, hauptsächlich kaukasischer Abstammung, evaluiert. Diese Dosen zeigten akzeptable Sicherheits-, Verträglichkeits- und PK-Profile und unterstützen eine weitere klinische Bewertung. In der höchsten Dosisgruppe (669 mg, zwei Injektionen zu je 1,5 ml) traten bei 2 von 24 Teilnehmern nach IM-Gabe in den Deltamuskel vorübergehende und reversible verzögerte ISR Grad 3 (Schwellung oder Knoten) auf. Die Verabreichung in größere Muskeln wie die ventrogluteale Region oder den Vastus lateralis könnte diese Inzidenz von Schwellungen\/Knoten-ISRs möglicherweise reduzieren.<\/p>

  Die Bewertung der 446-mg-Dosis (2 ml) im Deltamuskel in Arm 1 stellt eine wissenschaftliche und klinische Brücke zwischen der ersten FIH-Studie mit europäischen kaukasischen Teilnehmern dar. Die Durchführung dieser Phase-1b-Studie in der afrikanischen Bevölkerung wird eine weitere Bewertung des Nutzen\/Risikos von MMV371 zusammen mit vorläufigen PE ermöglichen.<\/p>

  LAI-Volumina bis zu 5 ml wurden in großen Muskeln getestet, und Volumina von 3 ml werden routinemäßig für vermarktete Produkte verwendet (Jogiraju et al., 2025). Die Bewertung der 669-mg-Dosis (3 ml) als einzelne IM-Injektion in den Armen 1-3 in größere Muskeln (ventrogluteale Region oder Vastus lateralis) wird die Sicherheit\/Verträglichkeit von MMV371 nach Verabreichung an alternativen Injektionsstellen, die für größere IM-Injektionsvolumina geeignet sind, weiter dokumentieren.<\/p>

  Begründung für den optionalen Arm 4:<\/p>

  Das SDRT wird die Interimsdaten zu Sicherheit\/Verträglichkeit und PK aus den Armen 1-3 überprüfen, um zu bewerten, ob eine letzte Gruppe gesunder Teilnehmer in die Studie aufgenommen werden sollte (Arm 4). Falls eine solche Entscheidung getroffen wird, wird erwartet, dass die vorgeschlagene Dosis für Arm 4 mit einer akzeptablen Sicherheit\/Verträglichkeit verbunden ist und eine ATV-Plasmaexposition über der minimalen Ziel-Schutzkonzentration (50 ng\/mL) für mindestens 3 Monate ergibt.<\/p>

  Um dieses Ziel zu erreichen und während die 669-mg-Dosis für eine zusätzliche Bewertung empfohlen werden könnte, kann der optionale Arm 4 auch verwendet werden, um eine höhere Dosis von MMV371 zu evaluieren, die 1338 mg nicht überschreiten wird, verabreicht als zwei separate 3-ml-Injektionen in die ventrogluteale Region oder den Vastus lateralis. Die maximale MMV371-Dosis von 1338 mg wurde in der MMV371 UK FIH-Studie nicht evaluiert, jedoch wird erwartet, dass die erwarteten maximalen Plasmakonzentrationen von ATV (unter Annahme von Dosisproportionalität) nach IM-Gabe mindestens 25-fach unter den mittleren Steady-State-Spiegeln liegen, die bei täglicher oraler Malarone®-Prophylaxe (5.100 ng\/mL) beobachtet werden.<\/p>

  Definition des Studienendes:<\/p>

  Das Ende der Studie ist definiert als das Datum des letzten Besuchs des letzten Teilnehmers, nach Abschluss aller protokollspezifischen Bewertungen für diesen Besuch und wenn alle ausstehenden studienbezogenen Befunde, unerwünschten Ereignisse oder Injektionsstellenreaktionen, die bei diesem Besuch festgestellt wurden, vom Prüfer gemäß dem Protokoll angemessen dokumentiert und nachverfolgt wurden.<\/p>

  Studienpopulation:<\/p>

  Die Studienpopulation besteht aus gesunden männlichen und weiblichen Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 50 Jahren, die in einem Gebiet mit moderater Malariatransmission in Ruanda leben. Teilnehmer können Personen mit asymptomatischer Malaria-Infektion bei Studieneinschluss umfassen, die vor der Verabreichung des Prüfpräparats durch eine systematische orale Malaria-Behandlung mit AL, unabhängig vom Nachweis einer Parasitämie, eliminiert wird. Die vorgeschlagene Population ist repräsentativ für die beabsichtigte Zielpopulation von MMV371 als LAI zur Malaria-Prävention. Da diese Intervention für Bevölkerungsgruppen in Endemiegebieten mit Malariarisiko bestimmt ist, werden Anstrengungen unternommen, um eine ausgewogene Geschlechter- und Erwachsenen\/Jugendlichen-Vertretung sicherzustellen.<\/p>