Kombinationschemotherapie und Tipifarnib bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

ZIELE:

Primär

• Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis von Tipifarnib bei Gabe in Kombination mit einer Induktionstherapie, die Cytarabin, Daunorubicin und Etoposid umfasst, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie, die hochdosiertes Cytarabin umfasst, bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Hochrisiko-Leukämie.

Sekundär

• Bestimmen Sie die qualitativen und quantitativen toxischen Wirkungen dieses Regimes in Bezug auf Organspezifität, Zeitverlauf, Vorhersagbarkeit und Reversibilität bei diesen Patienten.
• Bestimmen Sie die Rate der vollständigen Remission bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
• Bestimmen Sie die Remissionsdauer, das Gesamtüberleben und das rezidiv- und ereignisfreie Überleben von Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
• Bestimmen Sie die Pharmakokinetik dieses Regimes bei diesen Patienten.
• Korrelieren Sie pharmakodynamische Messungen und Werte des Tumornekrosefaktor-alpha mit dem klinischen Ansprechen bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie zu Tipifarnib.

• Induktionstherapie: Die Patienten erhalten Cytarabin i.v. kontinuierlich an den Tagen 1-7; Daunorubicin IV und Etoposid IV über 2 Stunden an den Tagen 5–7; und orales Tipifarnib zweimal täglich an den Tagen 5-12.

Die Patienten werden an Tag 17 ODER an den Tagen 17 und 24 einer Knochenmarkbiopsie unterzogen (wenn die Knochenmarkbiopsie an Tag 17 eine verdächtige Erkrankung zeigt). Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichen, fahren mit der Konsolidierungstherapie fort. Patienten mit Resterkrankung, definiert als > 5 % Leukämieblasten in einem Knochenmark mit ≥ 20 % Zellularität, erhalten eine zweite Induktionstherapie mit Cytarabin i.v. kontinuierlich an den Tagen 1-5; Daunorubicin IV und Etoposid IV über 2 Stunden an den Tagen 4 und 5; und orales Tipifarnib zweimal täglich an den Tagen 4-9. Patienten, die nach einem zweiten Zyklus der Induktionstherapie eine CR erreichen, fahren mit der Konsolidierungstherapie fort. Patienten, die nach einem zweiten Zyklus der Induktionstherapie keine CR erreichen, werden aus der Studie ausgeschlossen.

Kohorten von 3-6 Patienten erhalten eskalierende Tipifarnib-Dosen, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Weitere 12 Patienten werden am MTD behandelt.

• Konsolidierungstherapie: Die Patienten erhalten hochdosiertes Cytarabin i.v. zweimal täglich an den Tagen 1, 3 und 5. Die Behandlung wird etwa alle 6-8 Wochen für 4 Zyklen wiederholt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 5 Jahre lang alle 3-6 Monate nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Innerhalb von 10-15 Monaten werden maximal 30 Patienten für diese Studie aufgenommen.