Combinazione di chemioterapia e tipifarnib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi

OBIETTIVI:

Primario

• Determinare la dose massima tollerata di tipifarnib quando somministrato in combinazione con una terapia di induzione comprendente citarabina, daunorubicina ed etoposide seguita da una terapia di consolidamento comprendente citarabina ad alte dosi in pazienti con leucemia mieloide acuta ad alto rischio di nuova diagnosi.

Secondario

• Determinare gli effetti tossici qualitativi e quantitativi di questo regime, in termini di specificità d'organo, decorso temporale, prevedibilità e reversibilità, in questi pazienti.
• Determinare il tasso di remissione completa nei pazienti trattati con questo regime.
• Determinare la durata della remissione, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da recidive e da eventi dei pazienti trattati con questo regime.
• Determinare la farmacocinetica di questo regime in questi pazienti.
• Correlare le misurazioni farmacodinamiche e i livelli del fattore alfa di necrosi tumorale con la risposta clinica nei pazienti trattati con questo regime.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di tipifarnib.

• Terapia di induzione: i pazienti ricevono citarabina IV continuamente nei giorni 1-7; daunorubicina IV ed etoposide IV per 2 ore nei giorni 5-7; e tipifarnib orale due volte al giorno nei giorni 5-12.

I pazienti vengono sottoposti a biopsia del midollo osseo il giorno 17 OPPURE i giorni 17 e 24 (se la biopsia del midollo osseo al giorno 17 mostra una malattia sospetta). I pazienti che ottengono una remissione completa (CR) procedono alla terapia di consolidamento. I pazienti con malattia residua, definita come > 5% di blasti leucemici in un midollo osseo con cellularità ≥ 20%, ricevono un secondo ciclo di terapia di induzione comprendente citarabina IV in modo continuo nei giorni 1-5; daunorubicina IV ed etoposide IV nell'arco di 2 ore nei giorni 4 e 5; e tipifarnib orale due volte al giorno nei giorni 4-9. I pazienti che ottengono una risposta completa dopo un secondo ciclo di terapia di induzione procedono alla terapia di consolidamento. I pazienti che non raggiungono una CR dopo un secondo ciclo di terapia di induzione vengono rimossi dallo studio.

Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi crescenti di tipifarnib fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD). La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale 2 pazienti su 3 o 2 su 6 manifestano tossicità dose-limitante. Altri 12 pazienti sono curati presso l'MTD.

• Terapia di consolidamento: i pazienti ricevono citarabina EV ad alte dosi due volte al giorno nei giorni 1, 3 e 5. Il trattamento si ripete approssimativamente ogni 6-8 settimane per 4 cicli.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3-6 mesi per un massimo di 5 anni.

ACCUMULO PREVISTO: un massimo di 30 pazienti verrà accumulato per questo studio entro 10-15 mesi.